双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0454

中国全科医学 ›› 2024, Vol. 27 ›› Issue (08): 985-994.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0454

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双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

于海搏, 张天宇, 李新, 张佳佳, 申曼, 詹晓凯, 汤然, 范斯斌, 赵凤仪, 黄仲夏^*()

100020　北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科

收稿日期:2023-06-16 修回日期:2023-09-10 出版日期:2024-03-15 发布日期:2023-12-19
通讯作者: 黄仲夏
作者贡献：于海搏负责研究设计、文献检索、筛选、评价、资料提取、统计分析和论文撰写；张天宇负责文献检索、筛选、评价、资料提取；李新、张佳佳、申曼、詹晓凯为论文修改提供建议；汤然、范斯斌、赵凤仪为研究设计及方法提供建议；黄仲夏主导了本项目的研究思路、论文质控和修改和英文编辑部分。
基金资助:
北京市科技计划项目(Z171100000417010); 北京市石景山区卫生与健康委员会医学重点学科建设项目(石卫健医发〔2021〕2号)

Efficacy and Safety of Dual-targeted Chimeric Antigen Receptor-T Cell Therapy in Patients with Refractory-relapsed Multiple Myeloma: a Meta-analysis

YU Haibo, ZHANG Tianyu, LI Xin, ZHANG Jiajia, SHEN Man, ZHAN Xiaokai, TANG Ran, FAN Sibin, ZHAO Fengyi, HUANG Zhongxia^*()

Department of Hematology and Oncology, Beijing Chao-yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China

Received:2023-06-16 Revised:2023-09-10 Published:2024-03-15 Online:2023-12-19
Contact: HUANG Zhongxia

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摘要/Abstract

摘要： 背景嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法已在多发性骨髓瘤（MM）中取得较好的疗效，最常见的靶点为B细胞成熟抗原（BCMA）。单靶点CAR-T细胞免疫疗法的缺点是会导致疾病抵抗和复发，可能与抗原逃逸有关。为此，改进开发了双靶点CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM），此方面尚缺乏系统的临床分析。目的对RRMM患者应用双靶点CAR-T细胞免疫疗法治疗的有效性及安全性进行Meta分析。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网7个数据库中有关双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的单组率研究，检索时限为建库至2023-02-06。由2名研究人员使用自制的数据表单来提取收集数据，并采用非随机对照试验方法学评价指标进行文献质量评价。采用R Studio软件进行数据分析。结果共纳入9篇文献，包括200例既往接受过多线治疗的RRMM患者。双靶点CAR-T细胞疗法根据不同靶点可分为4类：BCMA+CD19、BCMA+CD38，BCMA+跨膜剂与钙调节亲环素配体的相互作用者（TACI）、BCMA+人信号淋巴细胞激活分子家族成员7（CS1），其中BCMA+CD19靶点的研究较多。根据输注形式不同CAR-T细胞疗法可分为4类：双特异性CAR-T细胞、联合或序贯输注两种不同CAR-T细胞、双顺反子结构、共转导。Meta分析显示，双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的总缓解率（ORR）为90.0%（95%CI=0.849~0.943），完全缓解率（CRR）为54.6%（95%CI=0.416~0.673），微小残留病（MRD）阴性率为75.6%（95%CI=0.489~0.952），髓外病变（EMD）总缓解率为55.1%（95%CI=0.234~0.851），最后一次随访时的复发率为29.7%（95%CI=0.141~0.454），最后一次随访时的生存率为75.6%（95%CI=0.554~0.915），3~4级细胞释放因子综合征（CRS）发生率为16.4%（95%CI=0.094~0.245），神经毒性（ICANS）发生率为4.0%（95%CI=0~0.120）。敏感性分析提示结果稳定。Egger's检验结果显示，ORR（P=0.03）及EMD总缓解率（P=0.02）提示存在一定的偏倚风险；CRR（P=0.53）、MRD阴性率（P=0.79）、最后一次随访时的复发率（P=0.71）、生存率（P=0.98）、3~4级CRS发生率（P=0.90）、ICANS发生率（P=0.30）提示不存在发表偏倚。结论双靶点CAR-T细胞免疫治疗RRMM显示出良好的疗效和安全性，未来需要多中心、大样本、更长随访期的研究来进一步评估其疗效和安全性。

关键词: 多发性骨髓瘤, 复发难治多发性骨髓瘤, 双靶点CAR-T细胞免疫疗法, Meta分析

Abstract:

Background

Chimeric antigen receptor (CAR) -T cell immunotherapy has achieved good therapeutic effect in multiple myeloma (MM) , and the most common target is B cell maturation antigen (BCMA) . The disadvantage of single target CAR-T cell immunotherapy is that it can lead to disease resistance and recurrence, which may be related to antigen escape. Therefore, the dual-targeted CAR-T cell therapy for refractory-relapsed multiple myeloma (RRMM) has been improved and developed, but there is still a lack of systematic clinical analysis in this field.

Objective

A meta-analysis was conducted on the efficacy and safety of dual-targeted CAR-T cell therapy for RRMM patients.

Methods

PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, CNKI, Wanfang Data, and VIP were searched for single-group rate studies on dual-targeted CAR-T cell therapy in patients with RRMM from inception to 2023-02-06. The data were extracted for collection by 2 investigators using a self-designed form and the quality of literature was evaluated using the methodological index for non-randomized studies (MINORS) . The data analysis was conducted using RStudio software.

Results

A total of 9 clinical studies, involving 200 RRMM patients who had previously received multi-line therapy were included in the study. Dual-targeted CAR-T cell therapy can be mainly divided into four categories based on different targets of BCMA/CD₁₉, BCMA/CD₃₈, BCMA/TACI, and BCMA/CS1, of which the BCMA+CD₁₉ target is more studied. Dual-targeted CAR-T cell therapy also can be divided into four categories of bispecific categories, combined/sequential infusion of two different CAR-T cells, bicistronic or cotransduction according to the different forms of infusion. Meta-analysis showed that the overall response rate (ORR) of dual-targeted CAR-T cells for RRMM was 90.0% (95%CI=0.849-0.943) , and the complete response rate (CRR) was 54.6% (95%CI=0.416-0.673) , the negative rate of minimal residual disease (MRD) was 75.6% (95%CI=0.489-0.952) , the ORR of extramedullary diseases (EMD) was 55.1% (95%CI=0.234-0.851) , the recurrence rate at the last follow-up was 29.7% (95%CI=0.141-0.454) , and the survival rate was 75.6% (95%CI=0.554-0.915) . The incidence of grade 3 to 4 cytokine release syndrome (CRS) was 16.4% (95%CI=0.094-0.245) , and the incidence of immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) was 4.0% (95%CI=0-0.120) . Sensitivity analysis suggested stable results. The results of Egger's test indicated a potential bias risk for ORR (P=0.03) and overall response rate of EMD (P=0.02) . Meanwhile, no publication bias was suggested for CRR (P=0.53) , MRD negative rate (P=0.79) , recurrence rate at the last follow-up (P=0.71) , survival rate (P=0.98) , incidence of grade 3-4 CRS (P=0.90) , and incidence of ICANS (P=0.30) .

Conclusion

Dual-targeted CAR-T cell therapy for RRMM has shown favorable efficacy and safety, and multicenter, large-sample, and longer follow-up studies are needed to further evaluate its efficacy and safety.

Key words: Multiple myeloma, Refractory-relapsed multiple myelomachimeric, Antigen receptor T-cell immunotherapy, Meta-analysis

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图/表 13

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第一作者	研究目的明确	纳入患者连贯性	预期数据收集	终点指标反应研究目的	随访时间是否充分	失访率低于5%	是否估计了样本量	总分
YAN^[8]	2	2	2	2	2	2	1	13
RAKESH^[9]	2	2	2	2	1	2	1	12
YAN^[10]	2	2	2	2	2	2	1	13
JIANG^[11]	2	2	2	2	1	2	1	12
MEI^[12]	2	2	2	2	2	2	1	13
LI^[13]	2	2	2	2	2	2	1	13
WANG^[14]	2	1	2	2	2	2	0	11
TANG^[15]	2	2	2	2	2	0	1	11
ZHANG^[16]	2	2	2	2	2	2	1	13

第一作者	研究目的明确	纳入患者连贯性	预期数据收集	终点指标反应研究目的	随访时间是否充分	失访率低于5%	是否估计了样本量	总分
YAN^[8]	2	2	2	2	2	2	1	13
RAKESH^[9]	2	2	2	2	1	2	1	12
YAN^[10]	2	2	2	2	2	2	1	13
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LI^[13]	2	2	2	2	2	2	1	13
WANG^[14]	2	1	2	2	2	2	0	11
TANG^[15]	2	2	2	2	2	0	1	11
ZHANG^[16]	2	2	2	2	2	2	1	13

第一作者	样本量（例）	年龄（岁）	既往治疗线数（线）	既往接受ASCT	高危遗传学异常	双靶点CAR-T形式	载体/scFv种类	共刺激结构	LD	CAR-T剂量	随访时间
YAN^[8]	28	57.5（42~69）	3（2~8）	NA	NA	BCMA+CD₁₉序贯	慢病毒/人源	CD₂₈+OX40	CP/Flu	CD₁₉（10×10⁶/kg）；BCMA（20×10⁶/kg~68×10⁶/kg）	16（3~28）个月
RAKESH^[9]	11	61（45~69）	5（3~6）	0	NA	BCMA+TACI双特异性	逆转录病毒/NA	CD₂₈+OX40	CP/Flu	15×10⁶/kg~900×10⁶/kg	≥4周
YAN^[10]	10	NA	4	60%	50%	BCMA+CD₁₉序贯	慢病毒/人源	CD₂₈+OX40	CP/Flu	CD₁₉（10×10⁶/kg）；BCMA（30×10⁶/kg~65×10⁶/kg）	20个月
JIANG^[11]	19	27~71	5（2~7）	NA	95%	BCMA+CD₁₉联合	NA	4-1BB	CP/Flu	分别1×10⁶/kg~3×10⁶/kg	13.8（6.1~16.4）周
MEI^[12]	23	59（49~72）	4（2~9）	13%	74%	BCMA+CD₃₈双特异性	慢病毒/人源	4-1BB	CP/Flu	0.5×10⁶/kg~4×10⁶/kg	9.0（0.5~18.5）个月
LI^[13]	13	NA	5.5（2~10）	54%	46%	BCMA+CS1双特异性	NA/鼠源	4-1BB	CP/Flu	0.75×10⁶/kg~3×10⁶/kg	290 d
WANG^[14]	62	58（30~69）	4（2~17）	29%	27%	BCMA+CD₁₉联合	慢病毒/鼠源	4-1BB	CP/Flu	分别1×10⁶/kg	21.3个月
TANG^[15]	16	58.5（48~78）	NA	29%	81%	BCMA+CD₃₈双特异性	慢病毒/NA	4-1BB	CP/Flu	0.5×10⁶/kg~10×10⁶/kg	11.5个月
ZHANG^[16]	22	56（47~68）	8	86%	86%	BCMA+CD₃₈联合	慢病毒/人源（BCMA）+鼠源（CD₃₈）	4-1BB	CP/Flu	分别2×10⁶/kg	24（0.5~33） d

双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

Efficacy and Safety of Dual-targeted Chimeric Antigen Receptor-T Cell Therapy in Patients with Refractory-relapsed Multiple Myeloma: a Meta-analysis

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亚组	ORR
亚组	纳入研究数量（篇）	例数（n/N）	合并比例（%）	95%CI	I²（%）	P值
共刺激结构						0.42
4-1BB	6^{[11,12,13,14,15,16]}	139/155	90.4	0.848~0.950	73	0.03
CD₂₈+OX40	3^[8,9,10]	38/45	81.2	0.485~0.999	0	0.71
靶点						0.02
BCMA+CD₁₉	4^[8,10,11,14]	110/119	93.1	0.873~0.976	0	0.96
BCMA+CD₃₈	3^[12,15,16]	54/61	88.6	0.788~0.960	0	0.91
BCMA+TACI	1^[9]	3/7	42.9	0.099~0.816	NA	NA
BCMA+CS1	1^[13]	10/13	77	0.462~0.950	NA	NA
形式						0.13
联合/序贯输注CAR-T	4^[8,10,14,16]	102/115	92.5	0.865~0.970	0	0.97
双特异性CAR-T	5^{[9,11,12,13,15]}	82/93	83.5	0.695~0.943	49	0.1
亚组	CRR						3~4级CRS发生率
亚组	纳入研究数量（篇）	例数（n/N）	合并比例（%）	95%CI	I²（%）	P值	纳入研究数量（篇）	例数（n/N）	合并比例（%）	95%CI	I²（%）	P值
共刺激结构						0.03						0.94
4-1BB	6^{[11,12,13,14,15,16]}	94/155	61.5	0.466~0.754	62	0.02	6^{[11,12,13,14,15,16]}	25/155	16.2	0.088~0.250	33	0.19
CD₂₈+OX40	3^[8,9,10]	17/45	37.5	0.230~0.530	0	0.89	3^[8,9,10]	10/45	14.1	0.003~0.381	60	0.8
靶点						0.17						0.13
BCMA+CD₁₉	4^[8,10,11,14]	68/119	57.2	0.362~0.770	73	0.1	4^[8,10,11,14]	18/119	14.8	0.053~0.272	54	0.09
BCMA+CD₃₈	3^[12,15,16]	25/61	62.1	0.439~0.788	49	0.14	3^[12,15,16]	21/61	26.1	0.154~0.383	0	0.80
BCMA+TACI	1^[9]	2/7	28.6	0.037~0.710	NA	NA	1^[9]	0/7	0	0~0.410	NA	NA
BCMA+CS1	1^[13]	4/13	30.8	0.091~0.614	NA	NA	1^[13]	1/13	7.7	0.002~0.360	NA	NA
形式						0.60						0.68
联合/序贯输注CAR-T	4^[8,10,14,16]	54/115	51.2	0.396~0.627	20	0.29	4^[8,10,14,16]	16/115	18.7	0.077~0.326	62	0.05
双特异性CAR-T	5^{[9,11,12,13,15]}	57/93	58.4	0.344~0.807	74	<0.01	5^{[9,11,12,13,15]}	19/93	14.6	0.062~0.253	24	0.26

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