EGFR-TKIs联合抗血管生成药物治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者疗效的Meta分析

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.413

摘要/Abstract

摘要： 背景表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）疗法已成为晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方式，但绝大部分接受EGFR-TKIs治疗的患者最终会出现获得性耐药。EGFR-TKIs联合抗血管生成药物治疗策略可能会延长患者生存时间。目的探讨联合用药治疗晚期EGFR突变型NSCLC患者的临床疗效和安全性。方法采用主题词和自由词相结合的方式，计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、EMBase、PubMed、The Cochrane Library收录的相关文献，检索时间均从数据库建库至2021年7月，筛选出联合用药治疗晚期EGFR突变型NSCLC患者的随机对照试验并进行分组，采取联合用药治疗方案为联合给药组，仅采取EGFR-TKIs治疗组为单药组。由两名研究者独立筛选文献、提取资料（第一作者、发表时间、国家、研究类型、样本量、疾病分期、性别、平均年龄、治疗方案、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、中位随访时间、病理类型、基因突变类型、结局指标），并对文献进行偏倚风险质量评价，运用STATA 15.0统计软件进行Meta分析。结果共纳入9篇文献，1 553例患者。Meta分析结果显示，联合给药组延长患者的无进展生存期（PFS）〔HR=0.61，95%CI（0.54，0.70），P<0.001〕效果优于单药组。PFS亚组分析显示，两组年龄≥65岁和发生脑转移PFS比较，差异无统计学意义（P<0.05）。两组患者总生存期、患者客观缓解率、疾病控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。联合给药组3级以上不良事件发生率〔RR=1.77，95%CI（1.62，1.94），P<0.001〕高于对照组。结论联合用药可延长晚期EGFR突变型NSCLC患者的PFS，但严重不良事件的发生风险增大，同时患者在总生存期、客观缓解率以及疾病控制率方面并未受益。

关键词: 癌, 非小细胞肺, 抗血管生成药, 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 临床疗效, Meta分析

Abstract: Background

Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) will eventually occur in almost all advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer (EGFR-mutant NSCLC) patients although the therapy has been a standard treatment for such patients. But EGFR-TKIs in combination with anti-angiogenic drugsmay prolong the survival time of these patients.

Objective

To explore the efficacy and safety of EGFR-TKIs with anti-angiogenic drugs as the treatment for patients with advanced EGFR-mutant NSCLC.

Methods

Databases including CNKI, CQVIP, Wanfang Data Knowledge Service Platform, PubMed, EMBase, and The Cochrane Library were searched from inception to July 2021 using subject headings with free-text words, for randomized controlled trials (RCTs) about the first-line treatment of advanced EGFR-mutant NSCLC patients with EGFR-TKIs in combination with anti-angiogenic drugs (combination therapy group) versus EGFR-TKIs alone (monotherapy group) . Two researchers performed literature screening, data extraction (the first author, publication time, the country where the author coming from, study type, sample size, stage of NSCLC, sex, average age, treatment regimen, ECOG PS score, median follow-up time, pathological type, gene mutation type, outcome indicators) , separately, and assessed risk of bias in the included RCTs. STATA 15.0 was used formeta-analysis.

Results

Nine RCTs were included, involving 1 553 patients. Meta-analysis results showed that the combination therapy was associated with longer progression-free survival (PFS) 〔HR=0.61, 95%CI (0.54, 0.70) , P<0.001〕. Further analysis based on PFS revealed that the combination therapy did not significantly prolong the PFS in those aged ≥65 yearsand in those with brain metastases (P>0.05) . Moreover, the combination therapy was not superior to monotherapy in terms of prolonging the overall survival, and improving the objective response rate, and disease control rate (P>0.05) . However, the rate of adverse eventsabove grade 3〔RR=1.77, 95%CI (1.62, 1.94) , P<0.001〕was significantly increased.

Conclusion

By using the combination therapy, advanced EGFR-mutant NSCLC patients may obtain a prolonged PFS, but with increased risk of serious adverse events. In addition, the patients could not obtain a prolonged overall survival, higher objective response rate and disease control rate.

Key words: Carcinoma, non-small-cell lung, Angiogenesis inhibitors, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, Efficacy, Meta-analysis

中图分类号:

R730.26

李勇,龙勇,赵冲,等. EGFR-TKIs联合抗血管生成药物治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者疗效的Meta分析[J]. 中国全科医学, 2022, 25(08): 1007-1013. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.413.

LI Yong, LONG Yong, ZHAO Chong, ZHANG Guanqing, SU Yanhe.

Curative Effect of EGFR-TKIs with Anti-angiogenic Drugs as the Treatment for Patients with Advanced EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer：a Meta-analysis [J]. Chinese General Practice, 2022, 25(08): 1007-1013.

图/表 8

参考文献 34

[1]	SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2021，71(3):209-249. DOI：10.3322/caac.21660.
[2]	PIRLOG R, CISMARU A, NUTU A，et al. Field cancerization in NSCLC：a new perspective on MicroRNAs in macrophage polarization[J]. Int J Mol Sci，2021，22(2):E746. DOI：10.3390/ijms22020746.
[3]	WANG R X, CHEN C Y, KANG W B，et al. SNHG9 was upregulated in NSCLC and associated with DDP-resistance and poor prognosis of NSCLC patients[J]. Am J Transl Res，2020，12(8):4456-4466.
[4]	CHAN B A, HUGHES B G. Targeted therapy for non-small cell lung cancer：current standards and the promise of the future[J]. Transl Lung Cancer Res，2015，4(1):36-54. DOI：10.3978/j.issn.2218-6751.2014.05.01.
[5]	NORMANDO S R, CRUZ F M, DEL GIGLIO A. Cumulative meta-analysis of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors as first-line therapy in metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Anticancer Drugs，2015，26(9):995-1003. DOI：10.1097/CAD.0000000000000268.
[6]	SHI Y K, WANG L, HAN B H，et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma （CONVINCE）：a phase 3，open-label，randomized study[J]. Ann Oncol，2017，28(10):2443-2450. DOI：10.1093/annonc/mdx359.
[7]	WANG J, WANG B C, CHU H L，et al. Intrinsic resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer with activating EGFR mutations[J]. Onco Targets Ther，2016，9:3711-3726. DOI：10.2147/OTT.S106399.
[8]	刘丽娅，朱颖，涂长玲，等. 小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 现代肿瘤医学，2020，28(4):663-667.
[9]	许子宜，李峻岭. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式[J]. 中国肺癌杂志，2021，24(5):357-364.
[10]	YAMAMOTO N, SETO T, NISHIO M，et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer：survival follow-up results of the randomized JO25567 study[J]. Lung Cancer，2021，151:20-24. DOI：10.1016/j.lungcan.2020.11.020.
[11]	STINCHCOMBE T E, JÄNNE P A, WANG X F，et al. Effect of erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib alone on progression-free survival in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer：a phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol，2019，5(10):1448-1455. DOI：10.1001/jamaoncol.2019.1847.
[12]	ZHAO H Y, YAO W X, MIN X H，et al. Apatinib plus gefitinib as first-line treatment in advanced EGFR-mutant NSCLC：the phase III ACTIVE study （CTONG1706）[J]. J Thorac Oncol，2021，16(9):1533-1546. DOI：10.1016/j.jtho.2021.05.006.
[13]	SAITO H, FUKUHARA T, FURUYA N，et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer （NEJ026）：interim analysis of an open-label，randomised，multicentre，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2019，20(5):625-635. DOI：10.1016/S1470-2045(19)30035-X.
[14]	KATO T, SETO T, NISHIO M，et al. Erlotinib plus bevacizumab phase ll study in patients with advanced non-small-cell lung cancer （JO25567）：updated safety results[J]. Drug Saf，2018，41(2):229-237. DOI：10.1007/s40264-017-0596-0.
[15]	KITAGAWA C, MORI M, ICHIKI M，et al. Gefitinib plus bevacizumab vs. gefitinib alone for EGFR mutant non-squamous non-small cell lung cancer[J]. In Vivo，2019，33(2):477-482. DOI：10.21873/invivo.11498.
[16]	NAKAGAWA K, GARON E B, SETO T，et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated，EGFR-mutated，advanced non-small-cell lung cancer （RELAY）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2019，20(12):1655-1669. DOI：10.1016/S1470-2045(19)30634-5.
[17]	SETO T, KATO T, NISHIO M，et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations （JO25567）：an open-label，randomised，multicentre，phase 2 study[J]. Lancet Oncol，2014，15(11):1236-1244. DOI：10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
[18]	ZHOU Q, WU Y L, CHENG Y，et al. CTONG 1509：Phase III study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[J]. Ann Oncol，2019，30:v603. DOI：10.1093/annonc/mdz260.002.
[19]	高琳，虞永峰，陆舜. EGFR靶向治疗的现状、机遇和挑战[J]. 中国肿瘤临床，2021，48(10):495-500.
[20]	梁文华，黎才琛，梁恒瑞，等. 表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策[J]. 中国全科医学，2021，24(8):901-916,922.
[21]	AISNER D L, SHOLL L M, BERRY L D，et al. The impact of smoking and TP53 mutations in lung adenocarcinoma patients with targetable mutations-the lung cancer mutation consortium （LCMC2）[J]. Clin Cancer Res，2018，24(5):1038-1047. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-17-2289.
[22]	SALDAÑA-RIVERA L, BELLO M, MÉNDEZ-LUNA D. Structural insight into the binding mechanism of ATP to EGFR and L858R，and T790M and L858R/T790 mutants[J]. J Biomol Struct Dyn，2019，37(17):4671-4684. DOI：10.1080/07391102.2018.1558112.
[23]	HSU K H, HUANG Y H, TSENG J S，et al. High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs in treatment naïve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients[J]. Lung Cancer，2019，127:37-43. DOI：10.1016/j.lungcan.2018.11.021.
[24]	LANGER C, SORIA J C. The role of anti-epidermal growth factor receptor and anti-vascular endothelial growth factor therapies in the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer，2010，11(2):82-90. DOI：10.3816/CLC.2010.n.011.
[25]	OLSSON A K, DIMBERG A, KREUGER J，et al. VEGF receptor signalling - in control of vascular function[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2006，7(5):359-371. DOI：10.1038/nrm1911.
[26]	TABERNERO J. The role of VEGF and EGFR inhibition：implications for combining anti-VEGF and anti-EGFR agents[J]. Mol Cancer Res，2007，5(3):203-220. DOI：10.1158/1541-7786.MCR-06-0404.
[27]	JACKSON A L, ZHOU B, KIM W Y. HIF，hypoxia and the role of angiogenesis in non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Ther Targets，2010，14(10):1047-1057. DOI：10.1517/14728222.2010.511617.
[28]	LE X N, NILSSON M, GOLDMAN J，et al. Dual EGFR-VEGF pathway inhibition：a promising strategy for patients with EGFR-mutant NSCLC[J]. J Thorac Oncol，2021，16(2):205-215. DOI：10.1016/j.jtho.2020.10.006.
[29]	VILORIA-PETIT A, CROMBET T, JOTHY S，et al. Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptor-blocking antibodies in vivo：a role for altered tumor angiogenesis[J]. Cancer Res，2001，61(13):5090-5101.
[30]	FENG P H, CHEN K Y, HUANG Y C，et al. Bevacizumab reduces S100A9-positive MDSCs linked to intracranial control in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma[J]. J Thorac Oncol，2018，13(7):958-967. DOI：10.1016/j.jtho.2018.03.032.
[31]	JIANG T, ZHANG Y C, LI X F，et al. EGFR-TKIs plus bevacizumab demonstrated survival benefit than EGFR-TKIs alone in patients with EGFR-mutant NSCLC and multiple brain metastases[J]. Eur J Cancer，2019，121:98-108. DOI：10.1016/j.ejca.2019.08.021.
[32]	凌丰宇，李明，陈青娟，等. 贝伐珠单抗联合第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂一线治疗EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌的Meta分析[J]. 肿瘤，2020，40(5):339-347,354.
[33]	胥昕怡，占美，张晟肇，等. 厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的Meta分析[J]. 中国医院药学杂志，2021，41(16):1658-1664. DOI：10.13286/j.1001-5213.2021.16.11.
[34]	DENG Z J, QIN Y, LIU Y M，et al. Role of antiangiogenic agents combined with EGFR tyrosine kinase inhibitors in treatment-naive lung cancer：a meta-analysis[J]. Clin Lung Cancer，2021，22(1):e70-83. DOI：10.1016/j.cllc.2020.08.005.

第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	男性/女性		平均年龄（岁）
第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	T	C	T	C
YAMAMOTO^[10]	2021	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
STINCHCOMBE^[11]	2019	美国	RCT	43/45	Ⅳ、复发	12/31	14/31	65	63
ZHAO^[12]	2021	中国	RCT	157/156	ⅢB-Ⅳ	66/91	62/94	57	60
SAITO^[13]	2019	日本	RCT	112/112	ⅢB-Ⅳ、复发	41/71	39/73	67	68
KATO^[14]	2018	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
KITAGAWA^[15]	2019	日本	RCT	6/10	Ⅳ、复发	1/5	3/7	74	73
NAKAGAWA^[16]	2019	日本	RCT	224/225	Ⅳ、复发	83/141	83/142	65	64
SETO^[17]	2014	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
ZHOU^[18]	2019	中国	RCT	157/154	ⅢB-Ⅳ、复发	60/97	58/96	57	59

第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	男性/女性		平均年龄（岁）
第一作者	发表时间（年）	国家	研究类型	样本量（T/C）	疾病分期	T	C	T	C
YAMAMOTO^[10]	2021	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
STINCHCOMBE^[11]	2019	美国	RCT	43/45	Ⅳ、复发	12/31	14/31	65	63
ZHAO^[12]	2021	中国	RCT	157/156	ⅢB-Ⅳ	66/91	62/94	57	60
SAITO^[13]	2019	日本	RCT	112/112	ⅢB-Ⅳ、复发	41/71	39/73	67	68
KATO^[14]	2018	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
KITAGAWA^[15]	2019	日本	RCT	6/10	Ⅳ、复发	1/5	3/7	74	73
NAKAGAWA^[16]	2019	日本	RCT	224/225	Ⅳ、复发	83/141	83/142	65	64
SETO^[17]	2014	日本	RCT	75/77	ⅢB-Ⅳ、复发	30/45	26/51	67	67
ZHOU^[18]	2019	中国	RCT	157/154	ⅢB-Ⅳ、复发	60/97	58/96	57	59

亚组分析		文献数（篇）	异质性		Meta分析结果
亚组分析		文献数（篇）	I²（%）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（岁）	≥65	2	0	0.672	0.80（0.59，1.08）	0.141
	<65	2	0	0.351	0.59（0.46，0.76）	<0.001
性别	男	3	38.4	0.197	0.54（0.41，0.70）	<0.001
	女	3	0	0.995	0.72（0.58，0.89）	0.003
基因突变位点	19del	5	0	0.572	0.63（0.52，0.76）	<0.001
	L858R	5	0	0.777	0.63（0.53，0.75）	<0.001
疾病分期	ⅢB	2	57	0.127	0.64（0.10，4.10）	0.639
	Ⅳ	3	0	0.763	0.66（0.56，0.78）	<0.001
	复发	3	27.3	0.253	0.49（0.29，0.84）	0.009
ECOG评分	0	3	0	0.534	0.62（0.48，0.80）	<0.001
	1	3	0	0.974	0.66（0.53，0.82）	<0.001
吸烟	是	3	26.4	0.257	0.57（0.41，0.79）	0.001
	否	4	0	0.792	0.67（0.55，0.81）	<0.001
脑转移	是	3	57.8	0.093	0.65（0.39，1.06）	0.086
	否	3	0	0.879	0.62（0.50，0.77）	<0.001
肝转移	是	2	0	0.837	0.46（0.23，0.84）	<0.001
	否	2	0	0.769	0.67（0.55，0.81）	<0.001
胸腔积液	是	2	0	0.722	0.63（0.44，0.89）	0.009
	否	2	0	0.824	0.70（0.51，0.96）	0.024

亚组分析		文献数（篇）	异质性		Meta分析结果
亚组分析		文献数（篇）	I²（%）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（岁）	≥65	2	0	0.672	0.80（0.59，1.08）	0.141
	<65	2	0	0.351	0.59（0.46，0.76）	<0.001
性别	男	3	38.4	0.197	0.54（0.41，0.70）	<0.001
	女	3	0	0.995	0.72（0.58，0.89）	0.003
基因突变位点	19del	5	0	0.572	0.63（0.52，0.76）	<0.001
	L858R	5	0	0.777	0.63（0.53，0.75）	<0.001
疾病分期	ⅢB	2	57	0.127	0.64（0.10，4.10）	0.639
	Ⅳ	3	0	0.763	0.66（0.56，0.78）	<0.001
	复发	3	27.3	0.253	0.49（0.29，0.84）	0.009
ECOG评分	0	3	0	0.534	0.62（0.48，0.80）	<0.001
	1	3	0	0.974	0.66（0.53，0.82）	<0.001
吸烟	是	3	26.4	0.257	0.57（0.41，0.79）	0.001
	否	4	0	0.792	0.67（0.55，0.81）	<0.001
脑转移	是	3	57.8	0.093	0.65（0.39，1.06）	0.086
	否	3	0	0.879	0.62（0.50，0.77）	<0.001
肝转移	是	2	0	0.837	0.46（0.23，0.84）	<0.001
	否	2	0	0.769	0.67（0.55，0.81）	<0.001
胸腔积液	是	2	0	0.722	0.63（0.44，0.89）	0.009
	否	2	0	0.824	0.70（0.51，0.96）	0.024

AE	文献数（篇）	发生不良事件人数/总人数		异质性		Meta分析结果
AE	文献数（篇）	T	C	I²（%）	P值	RR（95%CI）	P值
高血压	6	216/614	35/623	73.4	0.002	6.15（2.90，13.03）	<0.001
腹泻	5	42/608	14/615	50.1	0.091	2.75（1.07，7.06）	0.033
蛋白尿	5	53/608	2/615	0	0.943	15.69（5.35，460.02）	<0.001
出血	4	9/565	5/570	0	0.548	1.69（0.62，4.62）	0.308
皮疹	6	60/614	53/625	5.1	0.384	1.17（0.84，1.63）	0.368
食欲减退	3	12/490	5/493	0	0.538	2.29（0.85，6.22）	0.103
白细胞降低	3	19/344	2/345	69.4	0.038	2.45（0.12，50.89）	0.521
转氨酶升高	3	39/384	36/389	0	0.998	1.12（0.73，1.72）	0.603