乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157

摘要/Abstract

摘要： 乌司他丁具有抑制蛋白水解酶、调控炎症反应等作用，目前主要应用于急性胰腺炎，但也被应用于休克、脓毒症、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多种急性中毒、重症中暑、重度烧伤、严重创伤等其他临床常见急危重症及心搏骤停患者，而且已被临床常见急危重症诊治相关的多个指南/专家共识推荐。然而，目前关于乌司他丁的适应证及其用法、用量等尚缺乏统一意见。因此，为推动乌司他丁的规范化应用，《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》专家组针对乌司他丁的作用机制、药代动力学、适应证及在常见急危重症中的应用方法等进行了归纳、总结，以期为乌司他丁在临床工作中的合理应用提供参考。

关键词: 急危重症, 乌司他丁, 专家共识, 急性胰腺炎, 休克, 脓毒症, 重症肺炎, 急性呼吸窘迫综合征, 急性中毒, 重症中暑, 重度烧伤, 严重创伤, 心搏骤停

Abstract:

Ulinastatin is mainly applied in the treatment of acute pancreatitis, but also in other common clinical critical illnesses such as shock, sepsis, evere pneumonia, cute respiratory distress syndrome, several acute poisoning, severe heat stroke, severe burns, severe trauma, and patients with sudden cardiac arrest for its roles in proteolytic enzymes inhibition and inflammatory responses regulation, which has been recommended by several guidelines/expert consensus on the diagnose and treatment of common clinical critical illness. However, there is currently a lack of consensus on the rational use of ulinastatin in terms of indications, usage, dosage, and others. Therefore, in order to promote the standardized application of ulinastatin, the expert group of expert consensus on the application of ulinastatin in common clinical critical illness summarized the mechanism, pharmacokinetics, indications of ulinastatin and its application methods in the treatment of common clinical critical illness, in order to provide a reference for the rational application of ulinastatin in clinical practice.

Key words: Emergency and critical diseases, Ulinastain, Expert consensus, Acute pancreatitis, Shock, Sepsis, Severe pneumonia, Acute respiratory distress syndrome, Acute poisoning, Severe heat stroke, Severe burns, Severe trauma, Cardiac arrest

《乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识》专家组. 乌司他丁用于临床常见急危重症的专家共识[J]. 中国全科医学, 2023, 26(26): 3207-3219. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157.
Expert group of expert consensus on the application of ulinastatin in common clinical critical illness. Expert Consensus on the Application of Ulinastatin in Common Clinical Critical Illness[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(26): 3207-3219. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157.

图/表 2

参考文献 115

[1]	齐安龙，柴艳芬，姚咏明. 乌司他丁在脓毒症中的细胞保护作用及其机制[J]. 中华医学杂志，2015，95（39）：3235-3237. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.39.019.
[2]	刘肖君，曾敏，符秀虹，等. 乌司他丁抑制NF-κB通路对脓毒症急性肝损伤的保护作用[J]. 肝脏，2019，24（8）：918-920. DOI：10.3969/j.issn.1008-1704.2019.08.024.
[3]	CAO C，YIN C，SHOU S，et al. Ulinastatin protects against LPS-induced acute lung injury by attenuating TLR4/NF-κB pathway activation and reducing inflammatory mediators[J]. Shock，2018，50（5）：595-605. DOI：10.1097/SHK.0000000000001104.
[4]	CAO Y Z，TU Y Y，CHEN X，et al. Protective effect of ulinastatin against murine models of sepsis：inhibition of TNF-α and IL-6 and augmentation of IL-10 and IL-13[J]. Exp Toxicol Pathol，2012，64（6）：543-547. DOI：10.1016/j.etp.2010.11.011.
[5]	LI H F，ZHAO S X，XING B P，et al. Ulinastatin suppresses endoplasmic reticulum stress and apoptosis in the hippocampus of rats with acute paraquat poisoning[J]. Neural Regen Res，2015，10（3）：467-472. DOI：10.4103/1673-5374.153698.
[6]	TAO Z，HU F Q，LI C F，et al. Effect of ulinastatin，a human urinary protease inhibitor，on heatstroke-induced apoptosis and inflammatory responses in rats[J]. Exp Ther Med，2017，13（1）：335-341. DOI：10.3892/etm.2016.3926.
[7]	GUO W，LI Z，XIE X，et al. Urinary trypsin inhibitor attenuates acute lung injury by improving endothelial progenitor cells functions[J]. Cell Physiol Biochem，2015，36（3）：1059-1068. DOI：10.1159/000430279.
[8]	WANG C L，LI N，MA T，et al. Ulinastatin promotes T lymphocyte apoptosis in rats with severe acute pancreatitis via mitochondrial pathways[J]. Genet Mol Res，2015，14（2）：5511-5518. DOI：10.4238/2015.May.25.2.
[9]	CHEN Q，HU C，LIU Y，et al. Safety and tolerability of high-dose ulinastatin after 2-hour intravenous infusion in adult healthy Chinese volunteers：a randomized，double-blind，placebo-controlled，ascending-dose study[J]. PLoS One，2017，12（5）：e0177425. DOI：10.1371/journal.pone.0177425.
[10]	中国医师协会急诊医师分会. 2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南[J]. 中国急救医学，2013，33（12）：1057-1071. DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2013.12.001.
[11]	中华医学会急诊分会，京津冀急诊急救联盟，北京医学会急诊分会，等. 急性胰腺炎急诊诊断及治疗专家共识[J]. 中华急诊医学杂志，2021，30（2）：161-172. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.02.005.
[12]	中国医疗保健国际交流促进会急诊医学分会，脓毒症预防与阻断联盟. 重症急性胰腺炎预防与阻断急诊专家共识[J]. 中国急救医学，2022，42（5）：369-379. DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2022.05.001.
[13]	高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊共识专家组. 高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识[J]. 中华急诊医学杂志，2021，30（8）：937-947. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.08.005.
[14]	HE H W，ZHANG H. The efficacy of different doses of ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis[J]. Ann Palliat Med，2020，9（3）：730-737. DOI：10.21037/apm.2020.04.19.
[15]	ABRAHAM P，RODRIQUES J，MOULICK N，et al. Efficacy and safety of intravenous ulinastatin versus placebo along with standard supportive care in subjects with mild or severe acute pancreatitis[J]. J Assoc Physicians India，2013，61（8）：535-538.
[16]	LAGOO J Y，D'SOUZA M C，KARTHA A，et al. Role of ulinastatin，a trypsin inhibitor，in severe acute pancreatitis in critical care setting：a retrospective analysis[J]. J Crit Care，2018，45：27-32. DOI：10.1016/j.jcrc.2018.01.021.
[17]	马勇，何健强，王韬，等. 乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的Meta分析[J]. 中华急诊医学杂志，2018，27（8）：912-917. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2018.08.018.
[18]	ROBERTS B K. Basic shock physiology and critical care[J]. Vet Clin North Am Exot Anim Pract，2016，19（2）：347-360. DOI：10.1016/j.cvex.2016.01.010.
[19]	CHAKRABORTY R K，BURNS B. Systemic inflammatory response syndrome[M]. In：StatPearls[Internet]. Treasure Island （FL）：StatPearls Publishing，2023.
[20]	JENTZER J C，LAWLER P R，VAN DIEPEN S，et al. Systemic inflammatory response syndrome is associated with increased mortality across the spectrum of shock severity in cardiac intensive care patients[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2020，13（12）：e006956. DOI：10.1161/CIRCOUTCOMES.120.006956.
[21]	PARK K H，LEE K H，KIM H，et al. The anti-inflammatory effects of ulinastatin in trauma patients with hemorrhagic shock[J]. J Korean Med Sci，2010，25（1）：128-134. DOI：10.3346/jkms.2010.25.1.128.
[22]	何健强，马勇，李毅，等. 乌司他丁对失血性休克患者IL-6和IL-8影响的Meta分析[J]. 临床急诊杂志，2018，19（10）：686-690. DOI：10.13201/j.issn.1009-5918.2018.00.008.
[23]	何健强，马勇，李毅，等. 乌司他丁对低血容量性休克疗效的Meta分析[J]. 临床急诊杂志，2017，18（9）：659-663. DOI：10.13201/j.issn.1009-5918.2017.09.006.
[24]	王东，徐岚，谈鹰，等. 乌司他丁对感染性休克患者的脏器保护作用及感染标志物的影响研究[J]. 中华医院感染学杂志，2017，27（7）：1474-1476. DOI：10.11816/cn.ni.2017-162875.
[25]	赵品，高金鉴，张亚军，等. 乌司他丁对创伤性休克患者肝脏和凝血功能影响的回顾性研究[J]. 国际麻醉学与复苏杂志，2016，37（4）：297-302，318. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2016.04.003.
[26]	付婧，燕宪亮，许铁. 乌司他丁通过抑制炎症反应及激活Nrf2/ARE通路提高感染性休克患者临床疗效的研究[J]. 临床急诊杂志，2020，21（2）：161-164. DOI：10.13201/j.issn.1009-5918.2020.02.013.
[27]	DONG R，ZHANG X，ZHAO Z. Ulinastatin as an adjuvant therapy to restricting volumes of resuscitation fluid strategy for patients with septic shock after initial management[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2021，2021：4231454. DOI：10.1155/2021/4231454.
[28]	WANG N，LIU X，ZHENG X，et al. Ulinastatin is a novel candidate drug for sepsis and secondary acute lung injury，evidence from an optimized CLP rat model[J]. Int Immunopharmacol，2013，17（3）：799-807. DOI：10.1016/j.intimp.2013.09.004.
[29]	JIANG L，YANG L，ZHANG M，et al. Beneficial effects of ulinastatin on gut barrier function in sepsis[J]. Indian J Med Res，2013，138（6）：904-911.
[30]	SONG Y，MIAO S，LI Y，et al. Ulinastatin attenuates liver injury and inflammation in a cecal ligation and puncture induced sepsis mouse model[J]. J Cell Biochem，2019，120（1）：417-424. DOI：10.1002/jcb.27396.
[31]	WANG R，SONG W，XIE C，et al. Urinary trypsin inhibitor protects tight junctions of septic pulmonary capillary endothelial cells by regulating the functions of macrophages[J]. J Inflamm Res，2021，14：1973-1989. DOI：10.2147/JIR.S303577.
[32]	LI T，JI X，LIU J，et al. Ulinastatin improves renal microcirculation by protecting endothelial cells and inhibiting autophagy in a septic rat model[J]. Kidney Blood Press Res，2022，47（4）：256-269. DOI：10.1159/000521648.
[33]	ZHAO P，ZHANG L，GAO L，et al. Ulinastatin attenuates lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction by inhibiting inflammation and regulating autophagy[J]. Exp Ther Med，2020，20（2）：1064-1072. DOI：10.3892/etm.2020.8755.
[34]	中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会，中国人民解放军重症医学专业委员会，重症免疫研究协作组，等. 脓毒症免疫抑制诊治专家共识[J]. 中华危重病急救医学，2020，32（11）：1281-1289. DOI：10.3760/cma.j.cn121430-20201123-00719.
[35]	中国医疗保健国际交流促进会急诊医学分会，中华医学会急诊医学分会，中国医师协会急诊医师分会，等. 中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识[J]. 中华急诊医学杂志，2020，29（7）：885-895. DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.07.001.
[36]	MENG C，QIAN Y，ZHANG W H，et al. A retrospective study of ulinastatin for the treatment of severe sepsis[J]. Medicine（Baltimore），2020，99（49）：e23361. DOI：10.1097/MD.0000000000023361.
[37]	WANG H，LIU B，TANG Y，et al. Improvement of sepsis prognosis by ulinastatin：a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Front Pharmacol，2019，10：1370. DOI：10.3389/fphar.2019.01370.
[38]	KARNAD D R，BHADADE R，VERMA P K，et al. Intravenous administration of ulinastatin（human urinary trypsin inhibitor）in severe sepsis：a multicenter randomized controlled study[J]. Intensive Care Med，2014，40（6）：830-838. DOI：10.1007/s00134-014-3278-8.
[39]	XU Q，YAN Q，CHEN S. Use of ulinastatin was associated with reduced mortality in critically ill patients with sepsis[J]. J Thorac Dis，2019，11（5）：1911-1918. DOI：10.21037/jtd.2019.05.03.
[40]	ZILBERBERG M D，NATHANSON B H，SULHAM K，et al. Multidrug resistance，inappropriate empiric therapy，and hospital mortality in Acinetobacter baumannii pneumonia and sepsis[J]. Crit Care，2016，20（1）：221. DOI：10.1186/s13054-016-1392-4.
[41]	谭锦文. 乌司他丁对重症肺炎大鼠炎症介质的调控研究[D]. 广州：广州医科大学，2009.
[42]	ZHANG R，MA J，ZHENG P，et al. Ulinastatin plus biapenem for severe pneumonia in the elderly and its influence on pulmonary function and inflammatory cytokines[J]. Am J Transl Res，2021，13（5）：5027-5034.
[43]	高莹，李丽，张云. 乌司他丁可降低重症肺炎患者的血清炎性因子水平并改善肺功能[J]. 基因组学与应用生物学，2019，38（2）：907-910. DOI：10.13417/j.gab.038.000907.
[44]	佘志远，江刚. 乌司他丁治疗重症肺炎疗效的Meta分析[J]. 中国现代医学杂志，2021，31（13）：94-100. DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2021.13.017.
[45]	MEHTA Y，DIXIT S B，ZIRPE K，et al. Therapeutic approaches in modulating the inflammatory and immunological response in patients with sepsis，acute respiratory distress syndrome，and pancreatitis：an expert opinion review[J]. Cureus，2021，13（9）：e18393. DOI：10.7759/cureus.18393.
[46]	HANG C C，GUO Y H，LI C S，et al. Ulinastatin exerts the protective effects of lung by up-regulating aquaporins expression in a two-hit porcine model of acute respiratory distress syndrome[J]. Biomed Environ Sci，2021，34（12）：1029-1032. DOI：10.3967/bes2021.140.
[47]	ZHANG X，ZHU Z，JIAO W，et al. Ulinastatin treatment for acute respiratory distress syndrome in China：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Pulm Med，2019，19（1）：196. DOI：10.1186/s12890-019-0968-6.
[48]	LENG Y X，YANG S G，SONG Y H，et al. Ulinastatin for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome：a systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med，2014，3（1）：34-41. DOI：10.5492/wjccm.v3.i1.34.
[49]	李文放，陈杰. 乌司他丁在急性呼吸窘迫综合征的临床应用研究[J]. 中国急救医学，2006，26（9）：644-646. DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2006.09.002.
[50]	DINIS-OLIVEIRA R J，DUARTE J A，SÁNCHEZ-NAVARRO A，et al. Paraquat poisonings：mechanisms of lung toxicity，clinical features，and treatment[J]. Crit Rev Toxicol，2008，38（1）：13-71. DOI：10.1080/10408440701669959.
[51]	CHEN J，SU Y，LIN F，et al. Effect of paraquat on cytotoxicity involved in oxidative stress and inflammatory reaction：a review of mechanisms and ecological implications[J]. Ecotoxicol Environ Saf，2021，224：112711. DOI：10.1016/j.ecoenv.2021.112711.
[52]	MENG X X，WANG R L，GAO S，et al. Effect of ulinastatin on paraquat-induced-oxidative stress in human type Ⅱ alveolar epithelial cells[J]. World J Emerg Med，2013，4（2）：133-137. DOI：10.5847/wjem.j.issn.1920-8642.2013.02.009.
[53]	ZHANG Z J，PENG L B，LUO Y J，et al. Prospective experimental studies on the renal protective effect of ulinastatin after paraquat poisoning[J]. World J Emerg Med，2012，3（4）：299-304. DOI：10.5847/wjem.j.issn.1920-8642.2012.04.011.
[54]	雒番阳，刘卓，黄杨，等. 不同剂量乌司他丁治疗急性百草枯中毒的临床对照研究[J]. 解放军医药杂志，2016，28（9）：75-77. DOI：10.3969/j.issn.2095-140X.2016.09.021.
[55]	刘宏宇，张萌，刘振宁. 基于倾向性评分匹配的血液净化联合乌司他丁治疗急性百草枯中毒的临床疗效[J]. 中国医科大学学报，2022，51（6）：538-542. DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2022.06.012.
[56]	冯筑生，范颖楠，尹文. 乌司他丁治疗急性百草枯中毒的系统评价与meta分析[J]. 临床误诊误治，2016，29（6）：68-72. DOI：10.3969/j.issn.1002-3429.2016.06.027.
[57]	BANKS C N，LEIN P J. A review of experimental evidence linking neurotoxic organophosphorus compounds and inflammation[J]. Neurotoxicology，2012，33（3）：575-584. DOI：10.1016/j.neuro.2012.02.002.
[58]	GUIGNET M，DHAKAL K，FLANNERY B M，et al. Persistent behavior deficits，neuroinflammation，and oxidative stress in a rat model of acute organophosphate intoxication[J]. Neurobiol Dis，2020，133：104431. DOI：10.1016/j.nbd.2019.03.019.
[59]	CAMACHO-PÉREZ M R，COVANTES-ROSALES C E，TOLEDO-IBARRA G A，et al. Organophosphorus pesticides as modulating substances of inflammation through the cholinergic pathway[J]. Int J Mol Sci，2022，23（9）：4523. DOI：10.3390/ijms23094523.
[60]	关永东，雷间红，邓素贞，等. 乌司他丁对有机磷农药中毒的免疫保护研究[J]. 中国急救医学，2009，29（8）：705-707. DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2009.08.011.
[61]	肖昌玉，张虹，袁艺. HP联合乌司他丁治疗有机磷中毒对TNF-α、IL-6、抵抗素、内脂素的影响分析[J]. 临床急诊杂志，2016，17（12）：944-947. DOI：10.13201/j.issn.1009-5918.2016.12.014.
[62]	李冬，韩文文，卢中秋. 乌司他丁在急性中毒救治中的作用[J]. 医学研究杂志，2014，43（11）：162-164.
[63]	景慧，刘晓珺，王新春. 乌司他丁对重症有机磷中毒患者胆碱酯酶活性的影响[J]. 哈尔滨医科大学学报，2012，46（5）：472-474. DOI：10.3969/j.issn.1000-1905.2012.05.016.
[64]	刘雅东，王国平. 乌司他丁治疗重症有机磷中毒疗效观察[J]. 陕西医学杂志，2015，44（4）：493-494. DOI：10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.051.
[65]	苏进强，黄友滔，曾宪炳，等. 乌司他丁联合血液灌流和血液透析治疗重度急性有机磷农药中毒患者的疗效分析[J]. 临床急诊杂志，2018，19（10）：691-695. DOI：10.13201/j.issn.1009-5918.2018.10.009.
[66]	徐鑫，许岚，谈鹰. 乌司他丁治疗对重度有机磷中毒患者心、肺及肝功能的影响研究[J]. 中国全科医学，2016，19（S1）：36-38.
[67]	ROSE J J，WANG L，XU Q，et al. Carbon monoxide poisoning：pathogenesis，management，and future directions of therapy[J]. Am J Respir Crit Care Med，2017，195（5）：596-606. DOI：10.1164/rccm.201606-1275CI.
[68]	KINOSHITA H，TÜRKAN H，VUCINIC S，et al. Carbon monoxide poisoning[J]. Toxicol Rep，2020，7：169-173. DOI：10.1016/j.toxrep.2020.01.005.
[69]	李湘民. 一氧化碳中毒患者血中肿瘤坏死因子与白细胞介素6的变化及乌司他丁的作用[J]. 医学临床研究，2008，25（5）：842-843. DOI：10.3969/j.issn.1671-7171.2008.05.027.
[70]	杨俊礼，韩永燕，李伟，等. 乌司他丁用于早期需呼吸支持的急性重度一氧化碳中毒合并心肌损伤的疗效观察[J]. 临床急诊杂志，2021，22（1）：1-5. DOI：10.13201/j.issn.1009-5918.2021.01.001.
[71]	王璞，李伟，杨俊礼，等. 乌司他丁对急性重度一氧化碳中毒患者心肌损害的效果[J]. 中华劳动卫生职业病杂志，2018，36（2）：154-156. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2018.02.020.
[72]	KING M A，LEON L R，MORSE D A，et al. Unique cytokine and chemokine responses to exertional heat stroke in mice[J]. J Appl Physiol（1985），2017，122（2）：296-306. DOI：10.1152/japplphysiol.00667.2016.
[73]	潘志国. 重症中暑横纹肌溶解临床回顾分析及发病机制研究[D]. 广州：广州中医药大学，2012.
[74]	JI J，GU Z，LI H，et al. Cryptdin-2 predicts intestinal injury during heatstroke in mice[J]. Int J Mol Med，2018，41（1）：137-146. DOI：10.3892/ijmm.2017.3229.
[75]	JI J，HONG X，SU L，et al. Proteomic identification of hippocalcin and its protective role in heatstroke-induced hypothalamic injury in mice[J]. J Cell Physiol，2019，234（4）：3775-3789. DOI：10.1002/jcp.27143.
[76]	李冰，杨元立，王美霞，等. 乌司他丁对中暑急性肺损伤HIF-1α、MIF表达水平的影响[J]. 国际呼吸杂志，2019，39（21）：1632-1637. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2019.21.006.
[77]	陈怿，罗家劲，江东新，等. 乌司他丁对重症中暑急性肺损伤的作用及机制研究[J]. 解放军医学杂志，2017，42（4）：301-306. DOI：10.11855/j.issn.0577-7402.2017.04.06.
[78]	叶珏明，封启明，陶宝华. 乌司他丁应用于中暑患者的疗效评价[J]. 世界临床药物，2009，30（3）：170-171.
[79]	童华生，陈怿，唐柚青，等. 乌司他丁对重症中暑患者血管内皮细胞损伤的保护作用[J]. 广东医学，2011，32（12）：1574-1576. DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2011.12.029.
[80]	韩魁，吴忠勇，王金忠. 乌司他丁与连续性血液净化联合治疗热射病的效果及对机体炎性反应影响研究[J]. 中国热带医学，2019，19（9）：877-880. DOI：10.13604/j.cnki.46-1064/r.2019.09.16.
[81]	LU B，LI M Q，CHENG S L. Clinical effectiveness of continuous blood purification in combination with ulinastatin in treating thermoplegia[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（22）：3464-3467.
[82]	CHI Y，LIU X，CHAI J. A narrative review of changes in microvascular permeability after burn[J]. Ann Transl Med，2021，9（8）：719. DOI：10.21037/atm-21-1267.
[83]	LUO H M，DU M H，LIN Z L，et al. Ulinastatin suppresses burn-induced lipid peroxidation and reduces fluid requirements in a Swine model[J]. Oxid Med Cell Longev，2013，2013：904370. DOI：10.1155/2013/904370.
[84]	HE F，SONG Y，YING W J，et al. Effects of ulinastatin on myocardial oxidative stress and inflammation in severely burned rats[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（17）：5719-5728. DOI：10.26355/eurrev_201809_15840.
[85]	FANG Y，XU P，GU C，et al. Ulinastatin improves pulmonary function in severe burn-induced acute lung injury by attenuating inflammatory response[J]. J Trauma，2011，71（5）：1297-1304. DOI：10.1097/TA.0b013e3182127d48.
[86]	LUO H M，HU S，ZHOU G Y，et al. The effects of ulinastatin on systemic inflammation，visceral vasopermeability and tissue water content in rats with scald injury[J]. Burns，2013，39（5）：916-922. DOI：10.1016/j.burns.2012.11.004.
[87]	孙永华. 烧伤医学[M]. 北京：人民卫生出版社，2009：135.
[88]	HUANG Y，XIE K，ZHANG J，et al. Prospective clinical and experimental studies on the cardioprotective effect of ulinastatin following severe burns[J]. Burns，2008，34（5）：674-680. DOI：10.1016/j.burns.2007.08.024.
[89]	石龙杰，常朋飞，刘建刚，等. 不同剂量乌司他丁对严重烧伤患者全身炎症反应综合征及肝肾功能的影响[J]. 中华烧伤杂志，2017，33（4）：224-227. DOI：10.3760/cma.j.issn.1009-2587.2017.04.007.
[90]	李俊聪，胡超，杨红明，等. 乌司他丁对严重烧伤患者免疫功能的影响[J]. 中华烧伤杂志，2016，32（6）：345-350. DOI：10.3760/cma.j.issn.1009-2587.2016.06.009.
[91]	郑伟基. 烧伤患者应用乌司他丁治疗后血清核因子-κB和环磷酸腺苷及创面组织血管内皮生长因子水平变化及意义[J]. 中华实用诊断与治疗杂志，2018，32（9）：907-910. DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2018.09.023.
[92]	ABHYANKAR S V，VARTAK A M. Impact of ulinastatin on outcomes in acute burns patients[J]. J Burn Care Res，2018，39（1）：109-116. DOI：10.1097/BCR.0000000000000546.
[93]	BORTOLOTTI P，FAURE E，KIPNIS E. Inflammasomes in tissue damages and immune disorders after trauma[J]. Front Immunol，2018，9：1900. DOI：10.3389/fimmu.2018.01900.
[94]	重庆市中西医结合学会灾害医学专业委员会，中国研究型医院学会卫生应急学专业委员会，中国中西医结合学会灾害医学专业委员会. 创伤后免疫功能紊乱临床逆转措施专家共识（2018）[J]. 中华卫生应急电子杂志，2018，4（2）：65-71. DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-9133.2018.02.001.
[95]	FENG X，MA W，CHEN J，et al. Ulinastatin alleviates early brain injury after traumatic brain injury by inhibiting oxidative stress and apoptosis[J]. Acta Cir Bras，2022，37（1）：e370108. DOI：10.1590/acb370108.
[96]	WANG S，WANG J，CHEN X，et al. Does urinary trypsin inhibitor have a role in acute lung injury induced by pulmonary contusion：a basic research in a model of rats[J]. Am J Ther，2014，21（6）：447-452. DOI：10.1097/MJT.0b013e318299686a.
[97]	刘涵，陈翔宇，黄崧，等. 乌司他丁对严重多发伤患者早期炎症及T淋巴细胞免疫反应的影响及其临床价值[J]. 第三军医大学学报，2019，41（17）：1666-1671. DOI：10.16016/j.1000-5404.201906077.
[98]	田勇，卜瑞红，解彦格，等. 乌司他丁对创伤性凝血病患者凝血功能及炎症因子的影响[J]. 中国临床研究，2018，31（3）：369-372. DOI：10.13429/j.cnki.cjcr.2018.03.020.
[99]	贺华勇，刘玉梅，谭宇，等. 乌司他丁对创伤性凝血病向多器官功能障碍综合征发生发展的作用[J]. 广东医学，2018，39（14）：2221-2224. DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2018.14.034.
[100]	DU H G，YIN L C，HE M，et al. Application of ulinastatin in severe craniocerebral injuries[J]. Chin J Traumatol，2005，8（4）：236-239.
[101]	HUI L，SHEN F，CHANG H，et al. Effects of ulinastatin on cerebral oxygen metabolism and CRP levels in patients with severe traumatic brain injury[J]. Exp Ther Med，2014，7（6）：1683-1686. DOI：10.3892/etm.2014.1666.
[102]	段小丽，张赛，涂悦，等. 乌司他丁治疗创伤后急性肺损伤的临床效果分析[J]. 中国医药，2019，14（5）：693-697. DOI：10.3760/j.issn.1673-4777.2019.05.013.
[103]	JENTZER J C，CHONDE M D，DEZFULIAN C. Myocardial dysfunction and shock after cardiac arrest[J]. Biomed Res Int，2015，2015：314796. DOI：10.1155/2015/314796.
[104]	TAHSILI-FAHADAN P，FARROKH S，GEOCADIN R G. Hypothermia and brain inflammation after cardiac arrest[J]. Brain Circ，2018，4（1）：1-13. DOI：10.4103/bc.bc_4_18.
[105]	SANDRONI C，CRONBERG T，SEKHON M. Brain injury after cardiac arrest：pathophysiology，treatment，and prognosis[J]. Intensive Care Med，2021，47（12）：1393-1414. DOI：10.1007/s00134-021-06548-2.
[106]	HAYAKAWA M，SAWAMURA A，YANAGIDA Y，et al. Insufficient production of urinary trypsin inhibitor for neutrophil elastase release after cardiac arrest[J]. Shock，2008，29（5）：549-552. DOI：10.1097/shk.0b013e31815cfcd6.
[107]	HU C L，XIA J M，CAI J，et al. Ulinastatin attenuates oxidation，inflammation and neural apoptosis in the cerebral cortex of adult rats with ventricular fibrillation after cardiopulmonary resuscitation[J]. Clinics（Sao Paulo），2013，68（9）：1231-1238. DOI：10.6061/clinics/2013(09)10.
[108]	HE W，LIU Y，GENG H，et al. The regulation effect of ulinastatin on the expression of SSAT2 and AQP4 in myocardial tissue of rats after cardiopulmonary resuscitation[J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：10792-10799.
[109]	LIU S，XU J，GAO Y，et al. Multi-organ protection of ulinastatin in traumatic cardiac arrest model[J]. World J Emerg Surg，2018，13：51. DOI：10.1186/s13017-018-0212-3.
[110]	黄渊旭，刘继海，谢桂安，等. 乌司他丁在保护心肺复苏患者重要脏器中的意义：131例临床分析[J]. 中国急救复苏与灾害医学杂志，2009，4（2）：91-93，100. DOI：10.3969/j.issn.1673-6966.2009.02.009.
[111]	马静，熊莉娜. 乌司他丁早期干预对老年患者心肺复苏后脑功能的影响[J]. 武汉大学学报（医学版），2018，39（3）：478-480，484. DOI：10.14188/j.1671-8852.2017.0899.
[112]	卢俊英，王育珊，刘德新，等. 乌司他丁干预治疗对复苏后多器官功能障碍综合征防治效果的临床观察[J]. 中国急救医学，2009，29（12）：1084-1087. DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2009.12.009.
[113]	胡金伦，潘浩泉，徐伟干. 心搏骤停患者经心肺复苏抢救自主循环恢复后使用大剂量乌司他丁在改善预后中的效果[J]. 临床肺科杂志，2017，22（12）：2215-2218，2222. DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.022.
[114]	张汝新，朱杰，王斯闻. 不同剂量乌司他丁对心肺复苏后患者的疗效及作用机制[J]. 中国新药杂志，2012，21（1）：68-70，77.
[115]	刘阳，王茜，赵慧颖，等. 乌司他丁在中国健康成年受试者中的耐受性研究[J]. 中国临床药理学杂志，2015，31（21）：2111-2113. DOI：10.13699/j.cnki.1001-6821.2015.21.008.