桂楼复方对子宫腺肌病异位内膜细胞迁移和侵袭的影响研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0491

中国全科医学 ›› 2024, Vol. 27 ›› Issue (24): 3007-3014.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0491

所属专题：用药最新文章合辑

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桂楼复方对子宫腺肌病异位内膜细胞迁移和侵袭的影响研究

张一诺¹, 王子璐², 石雅馨², 王信³, 高新宇², 张全英², 喻梦蝶², 徐丽⁴^,^*(), 师伟⁵^,^*()

1．250355　山东省济南市，山东中医药大学中医学院
2．250355　山东省济南市，山东中医药大学第一临床医学院
3．250011　山东省济南市，山东中医药大学附属医院药学部
4．250011　山东省济南市，山东中医药大学第二附属医院妇产科
5．250011　山东省济南市，山东中医药大学附属医院妇科

收稿日期:2023-05-20 修回日期:2023-10-20 出版日期:2024-08-20 发布日期:2024-05-08
通讯作者: 徐丽, 师伟
作者贡献：
张一诺负责研究结果的分析，论文的构思、撰写及修订；王子璐、石雅馨负责设计研究方案，指导并推进研究实施；王信负责实验药物的制备；高新宇、张全英负责研究实施，整理数据；喻梦蝶负责指导研究实施；徐丽负责文章的质量控制与审校；师伟提出研究思路，对文章整体负责、监督管理。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81873330); 山东省泰山学者工程泰山学者青年专家(tsqn201909185); 山东省自然科学基金(ZR2021MH198); 山东省中医药科技项目(2021M186)

Effect of Guilou Compound on Migration and Invasion of Adenomyosis Derived Cells

ZHANG Yinuo¹, WANG Zilu², SHI Yaxin², WANG Xin³, GAO Xinyu², ZHANG Quanying², YU Mengdie², XU Li⁴^,^*(), SHI Wei⁵^,^*()

1. College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Chinese Medicine, Jinan 250355, China
2. College of the First Clinical Medical, Shandong University of Chinese Medicine, Jinan 250355, China
3. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250011, China
4. Department of Gynecology and Obstetrics, the Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250011, China
5. Department of Gynecology, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250011, China

Received:2023-05-20 Revised:2023-10-20 Published:2024-08-20 Online:2024-05-08
Contact: XU Li, SHI Wei

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摘要/Abstract

摘要： 背景子宫腺肌病（AM）是妇科常见的疑难病，但其具体机制尚未明确。中医药治疗AM有一定优势，前期研究显示，桂楼复方宫内缓释系统可明显降低AM模型大鼠子宫内膜细胞增殖、侵袭能力。目的探讨桂楼复方对子宫腺肌病异位内膜细胞（AMDC）迁移、侵袭的影响，并研究其对Rho/ROCK信号通路的影响。方法本研究于2021年10月—2023年4月在山东中医药大学附属医院实验中心完成。使用CCK-8法检测AMDC细胞活力并筛选最佳药物浓度。设置空白组，使用桂楼复方（50、100 mg/L）处理AMDC，划痕实验检测细胞迁移能力，Transwell实验检测细胞侵袭能力，免疫印迹法Western Blotting）/实时荧光定量PCR（RT-qPCR）法检测RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2在蛋白和mRNA水平的表达情况。Rescue实验中使用激动剂U-46619（1 μmol/L）和桂楼复方（100 mg/L）处理AMDC，Western Blotting法检测RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2的蛋白表达改变情况。结果与空白组比较，100 mg/L桂楼复方干预后AMDC细胞存活率未明显降低，差异无统计学意义（P>0.05），是不影响细胞活性的最佳药物浓度。选取50、100 mg/L桂楼复方进行后续实验。与空白组比较，桂楼复方50 mg/L、100 mg/L组AMDC迁移、侵袭能力受到抑制（P<0.001），RhoA、RhoC、ROCK1、ROCK2的蛋白及mRNA表达水平下调（P<0.001），U-46619 1 μmol/L组RhoA、RhoC、ROCK1、ROCK2的蛋白表达上调（P<0.001）。与U-46619 1 μmol/L组比较，U-46619 1 μmol/L联合桂楼复方100 mg/L组RhoA、RhoC、ROCK1、ROCK2的蛋白表达下调（P<0.001）。空白组与桂楼复方50 mg/L、100 mg/L组RhoB的蛋白及mRNA表达水平差异均无统计学意义（P>0.05）。结论桂楼复方可有效抑制AMDC的迁移、侵袭能力，不影响细胞活性的最佳药物浓度为100 mg/L，桂楼复方可下调RhoA、RhoC、ROCK1、ROCK2的蛋白及mRNA表达水平，并可逆转U-46619对RhoA、RhoC、ROCK1、ROCK2蛋白表达水平的上调作用，从而抑制AM病局部异位病灶的持续进展，其作用可能与调控Rho/ROCK通路密切相关。

关键词: 子宫腺肌病, 桂楼复方, 子宫内膜, 子宫腺肌病异位内膜细胞, 迁移, 侵袭, Rho/ROCK信号通路

Abstract:

Background

Adenomyosis (AM) is a common and difficult gynecological disease, but its specific mechanism has not been fully elucidated. Traditional Chinese Medicine (TCM) has certain advantages in the treatment of AM, preliminary studies have shown that Guilou compound-releasing intrauterine system can significantly reduce the proliferation and invasion ability of endometrial cells in rats with AM model.

Objective

To investigate the effect of Guilou compound on the migration and invasion of human adenomyosis derived cells (AMDC), and study its effect on Rho/ROCK signaling pathway.

Methods

The experiment was completed from October 2021 to April 2023 in Central Laboratory of the Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine. The CCK-8 assay was used to detect AMDC cell viability and screen the optimal drug concentration. AMDC were treated with Guilou compound (50 and 100 mg/L), and the cell migration viability was detected by scratch assay, and cell invasion ability was detected by Transwell assay. The expression of RhoA, RhoB, RhoC, ROCK1, and ROCK2 at protein and mRNA levels was detected by Western Blotting/RT-qPCR assay. In the Rescue experiment, AMDC were treated with agonist U-46619 (1 μmol/L) and Guilou compound (100 mg/L), and the protein expression of RhoA, RhoB, RhoC, ROCK1, and ROCK2 was detected by Western Blotting.

Results

Compared with the control group, the survival rate of AMDC treated with 100 mg/L mass concentration of Guilou compound was not significantly decreased (P>0.05), which was the optimal drug concentration without affecting the cell viability, 50 and 100 mg/L mass concentrations of Guilou compound were selected for subsequent experiments. Compared with the control group, the migration and invasion ability of AMDC in the Guilou compound (50 mg/L, 100 mg/L) group was significantly inhibited (P<0.001), the protein and mRNA expression levels of RhoA, RhoC, ROCK1, and ROCK2 were significantly down-regulated (P<0.001), while the protein expression of RhoA, RhoC, ROCK1 and ROCK2 in the U-46619 1 μmol/L group were significantly up-regulated (P<0.001). Compared with the U-46619 1 μmol/L group, the protein expression of RhoA, RhoC, ROCK1, and ROCK2 in the U-46619 (1 μmol/L) combined with Guilou compound (100 mg/L) group was significantly down-regulated (P<0.001). There was no significant difference in protein and mRNA expression levels of RhoB in the control group and Guilou compound (50 mg/L, 100 mg/L) group (P>0.05) .

Conclusion

Guilou compound can effectively inhibit the migration and invasion ability of AMDC with the optimal drug concentration of 100 mg/L that does not affect the cell viability, Guilou compound can reverse the up-regulation of U-46619 on the protein expression of RhoA, RhoC, ROCK1 and ROCK2, thus inhibiting the the continuous progression of ectopic lesions of AM, which may be closely related to the regulation of Rho/ROCK pathway.

Key words: Adenomyosis, Guilou compound, Endometrium, Adenomyosis derived cells, Invasion, Migration, Rho/ROCK signal pathway

张一诺,王子璐,石雅馨,等. 桂楼复方对子宫腺肌病异位内膜细胞迁移和侵袭的影响研究[J]. 中国全科医学, 2024, 27(24): 3007-3014. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0491.
ZHANG Yinuo,WANG Zilu,SHI Yaxin, et al. Effect of Guilou Compound on Migration and Invasion of Adenomyosis Derived Cells[J]. Chinese General Practice, 2024, 27(24): 3007-3014. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0491.

图/表 12

表1 引物序列

Table 1 Primer sequence

引物名称	序列（5'—3'）	长度（bp）
RhoA	上游AAGTGGACGGGAAGCAGGTAGAG	96
	下游CATCAGTGTCTGGGTAGGAGAGAGG
RhoB	上游CTGCCCCAATGTGCCCATCATC	100
	下游CACTGGCTCCTGCTTCATGCG
RhoC	上游ACCTGCCTCCTCATCGTCTTCAG	106
	下游CCACCTGCTTGCCATCCACTTC
ROCK1	上游TCATTTGTGCCTTCCTTACGGACAG	110
	下游GAGCGTTTCCCAAGCCCACTG
ROCK2	上游GGGAGGTACGACTTGGAAGAAATGG	140
	下游GCTGCTGTCTATGTCACTGCTGAG
GAPDH	上游GGTTGTCTCCTGCGACT TCA	103
	下游TGGTCCAGGGTTTCTTACTCC

表2 不同质量浓度桂楼复方对AMDC活力的影响比较（±s，次数=6）

Table 2 Comparison of the effects of different mass concentrations of Guilou compound on AMDC viability

组别	细胞存活率（%）
空白组	100.0±2.2
桂楼复方200 mg/L组	90.3±1.6^a
桂楼复方400 mg/L组	80.2±2.6^a
桂楼复方800 mg/L组	59.0±3.7^a
桂楼复方1 600 mg/L组	34.5±1.0^a
桂楼复方3 200 mg/L组	17.9±0.4^a
F值	1 296.963
P值	<0.001

表3 桂楼复方对AMDC毒性的影响（±s，次数=6）

Table 3 Effect of Guilou compound on AMDC toxicity

组别	细胞存活率（%）
空白组	100.0±2.2
桂楼复方100 mg/L组	98.2±1.6
桂楼复方200 mg/L组	91.1±3.2^a
桂楼复方300 mg/L组	81.8±3.6^a
F值	54.533
P值	<0.001

图1 桂楼复方对AMDC迁移能力的影响：划痕实验（倒置显微镜，×100）注：A表示空白组，B表示桂楼复方50 mg/L组，C表示桂楼复方100 mg/L组。

Figure 1 Effect of Guilou compound on migration ability of AMDC：scratch experiment

表4 桂楼复方对AMDC迁移能力的影响（±s，%，次数=3）

Table 4 Effect of Guilou compound on migration ability of AMDC

组别	24 h迁移率	48 h迁移率
空白组	40.34±0.93	92.94±2.45
桂楼复方组50 mg/L组	33.70±2.13^a	64.43±3.87^a
桂楼复方组100 mg/L组	14.61±0.51^a	34.00±1.11^a
F值	284.427	352.265
P值	<0.001	<0.001

图2 桂楼复方对AMDC侵袭能力的影响：Transwell实验（倒置显微镜，×100）注：A表示空白组，B表示桂楼复方（50 mg/L）组，C表示桂楼复方（100 mg/L）组。

Figure 2 Effect of Guilou compound on invasion ability of AMDC：Transwell experiment

表5 桂楼复方对AMDC侵袭能力的影响（±s，次数=3）

Table 5 Effect of Guilou compound on invasive ability of AMDC

组别	侵袭细胞数量（个）
空白组	140.33±4.51
桂楼复方50 mg/L组	69.33±4.04^a
桂楼复方100 mg/L组	30.33±2.52^a
F值	651.000
P值	<0.001

图3 桂楼复方对RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2蛋白表达的影响：Western Blotting法注：A表示空白组，B表示桂楼复方（50 mg/L）组，C表示桂楼复方（100 mg/L）组；Rho=Ras同源基金，ROCK=Rho相关螺旋卷曲蛋白激酶，GAPDH=甘油醛-3-磷酸脱氢酶。

Figure 3 Effect of Guilou compound on the protein expression of RhoA，RhoB，RhoC，ROCK1 and ROCK2：Western Blotting

表6 桂楼复方对RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2蛋白表达的影响（±s，次数=3）

Table 6 Effect of Guilou compound on the protein expression of RhoA，RhoB，RhoC，ROCK1 and ROCK2

组别	RhoA/GAPDH	RhoB/GAPDH	RhoC/GAPDH	ROCK1/GAPDH	ROCK2/GAPDH
空白组	0.98±0.04	1.19±0.26	0.93±0.02	1.00±0.02	0.95±0.01
桂楼复方50 mg/L组	0.84±0.01^a	1.66±1.17	0.84±0.02^a	0.93±0.02^a	0.82±0.08^a
桂楼复方100 mg/L组	0.80±0.09^a	0.73±0.16	0.78±0.01^a	0.84±0.01^a	0.61±0.03^a
F值	8.771	1.326	49.947	55.078	35.578
P值	0.017	0.333	<0.001	<0.001	<0.001

表7 桂楼复方对RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2的mRNA表达水平的影响（±s，次数=3）

Table 7 Effect of Guilou compound on the mRNA expression of RhoA，RhoB，RhoC，ROCK1 and ROCK2

组别	RhoA	RhoB	RhoC	ROCK1	ROCK2
空白组	1.00±0.00	1.00±0.00	1.00±0.00	1.00±0.00	1.00±0.00
桂楼复方50 mg/L组	0.78±0.11^a	0.76±0.28	0.73±0.10^a	0.84±0.03^a	0.87±0.07^a
桂楼复方100 mg/L组	0.45±0.05^a	0.79±0.25	0.52±0.06^a	0.67±0.03^a	0.59±0.05^a
F值	47.841	1.065	42.382	133.873	58.020
P值	<0.001	0.402	<0.001	<0.001	<0.001

图4 桂楼复方及U-46619对RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2蛋白表达的影响：RT-qPCR法注：A表示空白组，C表示桂楼复方100 mg/L组，D表示U-46619 1 μmol/L组，E表示U-46619 1μmol/L联合桂楼复方100 mg/L组。

Figure 4 Effect of Guilou compound and U-46619 on the protein expression of RhoA，RhoB，RhoC，ROCK1 and ROCK2：RT-qPCR

表8 桂楼复方对RhoA、RhoB、RhoC、ROCK1、ROCK2蛋白表达的影响（±s，次数=3）

Table 8 Effect of Guilou compound on the protein expression of RhoA，RhoB，RhoC，ROCK1 and ROCK2

组别	RhoA/GAPDH	RhoB/GAPDH	RhoC/GAPDH	ROCK1/GAPDH	ROCK2/GAPDH
空白组	1.01±0.06	0.90±0.10	0.97±0.00	1.04±0.08	0.90±0.06
桂楼复方100 mg/L组	0.81±0.09^a	0.85±0.10	0.77±0.06^a	0.85±0.04^a	0.53±0.08^a
U-46619 1 μmol/L组	1.14±0.01^a	0.78±0.07	1.14±0.04^a	1.30±0.13^a	1.41±0.31^a
U-46619 1 μmol/L联合桂楼复方100 mg/L组	0.83±0.03^ab	0.79±0.27	0.85±0.16^b	0.96±0.12^b	0.82±0.03^b
F值	22.072	0.374	9.770	11.672	15.144
P值	<0.001	0.775	0.005	0.003	0.001

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桂楼复方对子宫腺肌病异位内膜细胞迁移和侵袭的影响研究

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[1]	首都医科大学肿瘤学系妇科肿瘤学组. 妇科常见恶性肿瘤全专结合管理专家共识[J]. 中国全科医学, 2025, 28(08): 911-922.
[2]	赖凤霞, 王仕鸿, 赵乐, 黄瑞贤, 杨子华, 张之怡, 孔丹莉, 丁元林. 1990—2019年中国三种肠道传染病发病和死亡趋势分析及预测研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(03): 313-319.
[3]	王小雪, 毛乐乐, 王子君, 杨慕坤, 白文佩, 刁翯. 自体富血小板浓缩物在妇科领域中的应用研究进展[J]. 中国全科医学, 2023, 26(35): 4472-4476.
[4]	李雨荆, 晋一超, 陈醒, 嵇梦颖, 戴辉华. 服用他莫昔芬的乳腺癌患者宫腔镜检出子宫内膜病变的危险因素研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(32): 4026-4030.
[5]	魏珑珑, 张翠莲. 抗生素对首次种植失败合并慢性子宫内膜炎女性再次冻融胚胎移植结局的影响研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(21): 2605-2609.
[6]	应翩, 王佳曦, 杨华娣, 徐利, 陆申奕, 吴燕平. 复方大血藤灌肠剂联合地屈孕酮治疗子宫腺肌病腹腔镜术后的临床疗效研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(18): 2286-2290.
[7]	卢潘萍, 廖予妹, 张喆琳. 三维超声联合恶性风险模型在绝经后出血子宫内膜癌筛查中的应用价值研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(14): 1724-1729,1740.
[8]	谢馨, 陈艳, 何志旭, 黄佩, 陈青华. WASP家族在肿瘤发生发展中作用的研究进展[J]. 中国全科医学, 2022, 25(14): 1779-1789.
[9]	康平, 李奕, 汤昱. 高迁移率族蛋白B1联合急性生理学评分对重症肺炎患儿诊断价值及预后价值的研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(08): 924-929.
[10]	魏珑珑, 张翠莲. 两种非依赖内源性卵巢周期的内膜准备方案对薄型子宫内膜冻融胚胎移植患者妊娠结局的影响研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(03): 269-274.
[11]	肖婧, 吴颖. 子宫内膜癌患者微卫星不稳定性及其临床意义研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(03): 275-279.
[12]	王礼贤，李琰，康山. 谷胱甘肽硫转移酶mu1基因启动子区异常甲基化与卵巢子宫内膜异位症的关系研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(24): 3082-3086.
[13]	焦岩，水旭娟，余彩茶，胡春洪. 超声多模态评分在复发性自然流产患者子宫内膜容受性评价中的应用研究[J]. 中国全科医学, 2020, 23(3): 299-304.
[14]	余彩茶，水旭娟，焦岩，林媛媛. 实时剪切波弹性成像在评估子宫内膜容受性中的初步应用[J]. 中国全科医学, 2020, 23(21): 2678-2681.
[15]	张旭阳，王新军，付旭东，周少龙，马建，刘菲菲，孟恩平. 轻型颅脑损伤伴轻度认知功能障碍患者血清HMGB1和TLR2及TLR4水平及其临床意义研究[J]. 中国全科医学, 2019, 22(6): 673-677.