新型降糖药物替西帕肽的临床研究进展

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0644

摘要/Abstract

摘要： 目前全球有多种治疗糖尿病的药物，但仍有很多糖尿病患者未能达到推荐的目标血糖水平，研发和应用新型降糖药迫在眉睫。2022年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂替西帕肽上市，辅助饮食和运动，每周注射1次以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。多项临床研究已验证其用于2型糖尿病的有效性和安全性，同时该药在肥胖症、心血管风险相关疾病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病治疗方面也具有潜在的应用价值。本文通过对替西帕肽的作用机制、有效性和安全性进行综述，为其在我国上市后的临床应用提供参考。

关键词: 糖尿病，2型, 降血糖药, 替西帕肽, 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高糖素样肽-1受体激动剂, 肥胖症, 有效性, 安全性, 综述

Abstract:

Despite the availability of various drugs for the treatment of diabetes worldwide, many patients still fail to achieve the recommended target blood sugar levels. Therefore, it is urgent to develop and apply new hypoglycemic drugs. In May 2022, FDA approved tirzepatide, a dual receptor agonist for GIP and GLP-1, administrated once a week to improve blood glucose control in adults with type 2 diabetes by assisting diet and exercise. Numerous clinical studies have proven its effectiveness and safety in type 2 diabetes, and its potential applications in obesity, cardiovascular diseases, non-alcoholic steatohepatitis and so on. In this paper, the mechanism of action, efficacy and safety of tirzepatide were reviewed to provide a reference for its clinical application after marketed in China.

Key words: Diabetes mellitus, type 2, Hypoglycemic agents, Tirzepatide, Glucose-dependent insulinotropic polypeptide /Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, Obesity, Effectiveness, Safety, Review

张丽娜,王岩,张抗怀,等. 新型降糖药物替西帕肽的临床研究进展[J]. 中国全科医学, 2023, 26(15): 1902-1908. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0644.
ZHANG Lina,WANG Yan,ZHANG Kanghuai, et al. Clinical Research Progress of Tirzepatide: a New Hypoglycemic Agent[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(15): 1902-1908. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0644.

图/表 2

参考文献 51

[1]	International Diabetes Federation. Diabetes is spiralling out of control[EB/OL]. （2021-12-07）[2022-06-25].
[2]	杨晓蕾，杜婉笛，刘烨，等. 新型降糖药卡格列净的临床研究进展[J]. 中国医院药学杂志，2022，42（17）：1842-1846. DOI：10.13286/j.1001-5213.2022.17.20.
[3]	李莎，张丽娜，谢姣，等. 度拉糖肽致不良反应文献分析[J]. 中国医院药学杂志，2022，42（9）：930-934. DOI：10.13286/j.1001-5213.2022.09.11.
[4]	史雨清，杨昱，李宸，等. Tirzepatide：一种新型GLP-1/GIP双受体激动剂[J]. 国际内分泌代谢杂志，2021，41（6）：645-648. DOI：10.3760/cma.j.cn121383-20200924-09046.
[5]	BAILEY C J. GIP analogues and the treatment of obesity-diabetes[J]. Peptides，2020，125：170202. DOI：10.1016/j.peptides.2019.170202.
[6]	COSKUN T，SLOOP K W，LOGHIN C，et al. LY3298176，a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus：from discovery to clinical proof of concept[J]. Mol Metab，2018，18：3-14. DOI：10.1016/j.molmet.2018.09.009.
[7]	RYAN D H. Next generation antiobesity medications：setmelanotide，semaglutide，tirzepatide and bimagrumab：what do they mean for clinical practice?[J]. J Obes Metab Syndr，2021，30（3）：196-208. DOI：10.7570/jomes21033.
[8]	OHWAKI K，FURIHATA K，MIMURA H，et al. Effect of tirzepatide，a dual GIP and GLP-1 receptor agonist，on glycemic control and body weight in Japanese patients with T2DM[J]. Diabetes，2019，68（Supplement_1）：1024. DOI：10.2337/db19-1024-p.
[9]	FRÍAS J P. Tirzepatide：a glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）and glucagon-like peptide-1（GLP-1） dual agonist in development for the treatment of type 2 diabetes[J]. Expert Rev Endocrinol Metab，2020，15（6）：379-394. DOI：10.1080/17446651.2020.1830759.
[10]	PELLE M C，PROVENZANO M，ZAFFINA I，et al. Role of a dual glucose-dependent insulinotropic peptide（GIP）/glucagon-like peptide-1 receptor agonist（twincretin）in glycemic control：from pathophysiology to treatment[J]. Life （Basel），2021，12（1）：29. DOI：10.3390/life12010029.
[11]	MAYENDRARAJ A，ROSENKILDE M M，GASBJERG L S. GLP-1 and GIP receptor signaling in beta cells—a review of receptor interactions and co-stimulation[J]. Peptides，2022，151：170749. DOI：10.1016/j.peptides.2022.170749.
[12]	YULIANTIE E，DARBALAEI S，DAI A T，et al. Pharmacological characterization of mono-，dual- and tri-peptidic agonists at GIP and GLP-1 receptors[J]. Biochem Pharmacol，2020，177：114001. DOI：10.1016/j.bcp.2020.114001.
[13]	SAMMS R J，COGHLAN M P，SLOOP K W. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1?[J]. Trends Endocrinol Metab，2020，31（6）：410-421. DOI：10.1016/j.tem.2020.02.006.
[14]	ZHANG Q，DELESSA C T，AUGUSTIN R，et al. The glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling[J]. Cell Metab，2021，33（4）：833-844.e5. DOI：10.1016/j.cmet.2021.01.015.
[15]	CHRISTENSEN M，VEDTOFTE L，HOLST J J，et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide：a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans[J]. Diabetes，2011，60（12）：3103-3109. DOI：10.2337/db11-0979.
[16]	FRIAS J P，NAUCK M A，VAN J，et al. Efficacy and safety of LY3298176，a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist，in patients with type 2 diabetes：a randomised，placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial[J]. Lancet，2018，392（10160）：2180-2193. DOI：10.1016/S0140-6736(18)32260-8.
[17]	HAYES M R，BORNER T，DE JONGHE B C. The role of GIP in the regulation of GLP-1 satiety and nausea[J]. Diabetes，2021，70（9）：1956-1961. DOI：10.2337/dbi21-0004.
[18]	THOMAS M K，NIKOOIENEJAD A，BRAY R，et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab，2021，106（2）：388-396. DOI：10.1210/clinem/dgaa863.
[19]	TIM HEISE. Tirzepatide mechanism of action：effects on endocrine function and insulin resistance in patients with type 2 diabetes. A Clamp Study[C]. 57th EASD symposium presentation，2021.
[20]	NAUCK M A，QUAST D R，WEFERS J，et al. The evolving story of incretins（GIP and GLP-1）in metabolic and cardiovascular disease：a pathophysiological update[J]. Diabetes Obes Metab，2021，23（Suppl 3）：5-29. DOI：10.1111/dom.14496.
[21]	WILLARD F S，DOUROS J D，GABE M B，et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist[J]. JCI Insight，2020，5（17）：140532. DOI：10.1172/jci.insight.140532.
[22]	SUN B F，WILLARD F S，FENG D，et al. Structural determinants of dual incretin receptor agonism by tirzepatide[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2022，119（13）：e2116506119. DOI：10.1073/pnas.2116506119.
[23]	MATHIESEN D S，BAGGER J I，BERGMANN N C，et al. The effects of dual GLP-1/GIP receptor agonism on glucagon secretion—a review[J]. Int J Mol Sci，2019，20（17）：E4092. DOI：10.3390/ijms20174092.
[24]	ROSENSTOCK J，WYSHAM C，FRÍAS J P，et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes（SURPASS-1）：a double-blind，randomised，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398（10295）：143-155. DOI：10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
[25]	FRÍAS J P，DAVIES M J，ROSENSTOCK J，et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2021，385（6）：503-515. DOI：10.1056/NEJMoa2107519.
[26]	LUDVIK B，GIORGINO F，JÓDAR E，et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes（SURPASS-3）：a randomised，open-label，parallel-group，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398（10300）：583-598. DOI：10.1016/S0140-6736(21)01443-4.
[27]	DEL PRATO S，KAHN S E，PAVO I，et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk（SURPASS-4）：a randomised，open-label，parallel-group，multicentre，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398（10313）：1811-1824. DOI：10.1016/S0140-6736(21)02188-7.
[28]	DAHL D，ONISHI Y，NORWOOD P，et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes：the SURPASS-5 randomized clinical trial[J]. JAMA，2022，327（6）：534-545. DOI：10.1001/jama.2022.0078.
[29]	VADHER K，PATEL H，MODY R，et al. Efficacy of tirzepatide 5，10 and 15mg versus semaglutide 2 mg in patients with type 2 diabetes：an adjusted indirect treatment comparison[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（9）：1861-1868. DOI：10.1111/dom.14775.
[30]	DE BLOCK C E M，DIRINCK E，VERHAEGEN A，et al. Efficacy and safety of high-dose glucagon-like peptide-1，glucagon-like peptide-1/glucose-dependent insulinotropic peptide，and glucagon-like peptide-1/glucagon receptor agonists in type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（5）：788-805. DOI：10.1111/dom.14640.
[31]	ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04093752. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes on metformin with or without sulfonylurea (SURPASS-AP-Combo) [EB/OL].（2019-09-18）[2022-06-25].
[32]	GASTALDELLI A，CUSI K，FERNÁNDEZ LANDÓ L，et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes（SURPASS-3 MRI）：a substudy of the randomised，open-label，parallel-group，phase 3 SURPASS-3 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2022，10（6）：393-406. DOI：10.1016/S2213-8587(22)00070-5.
[33]	JASTREBOFF A M，ARONNE L J，AHMAD N N，et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity[J]. N Engl J Med，2022，387（3）：205-216. DOI：10.1056/NEJMoa2206038.
[34]	ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03861052. A study of tirzepatide (LY3298176) compared to dulaglutide in participants with type 2 diabetes (SURPASS J-mono)[EB/OL].（2019-03-04）[2022-06-25].
[35]	KHOO B，TAN T M. Surpassing insulin glargine in type 2 diabetes with tirzepatide[J]. Lancet，2021，398（10313）：1779-1781. DOI：10.1016/s0140-6736(21)02279-0.
[36]	SATTAR N，MCGUIRE D K，PAVO I，et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment：a pre-specified meta-analysis[J]. Nat Med，2022，28（3）：591-598. DOI：10.1038/s41591-022-01707-4.
[37]	PATOULIAS D，DOUMAS M，PAPADOPOULOS C. Meta-analysis assessing the effect of tirzepatide on the risk for atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Am J Cardiol，2022，173：157-158. DOI：10.1016/j.amjcard.2022.03.042.
[38]	MATIKAINEN N，SÖDERLUND S，BJÖRNSON E，et al. Liraglutide treatment improves postprandial lipid metabolism and cardiometabolic risk factors in humans with adequately controlled type 2 diabetes：a single-centre randomized controlled study[J]. Diabetes Obes Metab，2019，21（1）：84-94. DOI：10.1111/dom.13487.
[39]	ASMAR M，ASMAR A，SIMONSEN L，et al. GIP-induced vasodilation in human adipose tissue involves capillary recruitment[J]. Endocr Connect，2019，8（6）：806-813. DOI：10.1530/EC-19-0144.
[40]	ASMAR M，ASMAR A，SIMONSEN L，et al. The gluco- and liporegulatory and vasodilatory effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）are abolished by an antagonist of the human GIP receptor[J]. Diabetes，2017，66（9）：2363-2371. DOI：10.2337/db17-0480.
[41]	WILSON J M，NIKOOIENEJAD A，ROBINS D A，et al. The dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist，tirzepatide，improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2020，22（12）：2451-2459. DOI：10.1111/dom.14174.
[42]	WILSON J M，LIN Y Z，LUO M J，et al. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist tirzepatide improves cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes：a post hoc analysis[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（1）：148-153. DOI：10.1111/dom.14553.
[43]	FISMAN E Z，TENENBAUM A. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）and glucagon-like peptide-1（GLP-1）receptor agonist tirzepatide：a novel cardiometabolic therapeutic prospect[J]. Cardiovasc Diabetol，2021，20（1）：225. DOI：10.1186/s12933-021-01412-5.
[44]	HARTMAN M L，SANYAL A J，LOOMBA R，et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care，2020，43（6）：1352-1355. DOI：10.2337/dc19-1892.
[45]	ClincalTrial.gov. A study of tirzepatide（LY3298176）in participants with nonalcoholic steatohepatitis（NASH）（SYNERGY-NASH）[EB/OL]. （2019-11-18） [2022-09-09].
[46]	BHAGAVATHULA A S，VIDYASAGAR K，TESFAYE W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis of randomized phase Ⅱ/Ⅲ trials[J]. Pharmaceuticals：Basel，2021，14（10）：991. DOI：10.3390/ph14100991.
[47]	YANOVSKI S Z，YANOVSKI J A. Progress in pharmacotherapy for obesity[J]. JAMA，2021，326（2）：129-130. DOI：10.1001/jama.2021.9486.
[48]	FURIHATA K，MIMURA H，URVA S，et al. A phase 1 multiple-ascending dose study of tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（2）：239-246. DOI：10.1111/dom.14572.
[49]	FRIAS J P，NAUCK M A，VAN J，et al. Efficacy and tolerability of tirzepatide，a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes：a 12-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens[J]. Diabetes Obes Metab，2020，22（6）：938-946. DOI：10.1111/dom.13979.
[50]	URVA S，QUINLAN T，LANDRY J，et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide[J]. Clin Pharmacokinet，2021，60（8）：1049-1059. DOI：10.1007/s40262-021-01012-2.
[51]	URVA S，QUINLAN T，LANDRY J，et al. Effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide[J]. Clin Pharmacokinet，2022，61（7）：1057-1067. DOI：10.1007/s40262-022-01140-3.

序号	研究简称	NCT编号	类型	患者人群	入组例数	研究时间	对照组	降低HbA_1c能力（%）				降低体质量能力（kg）
								替西帕肽组			对照组	替西帕肽组			对照组
								5 mg	10 mg	15 mg	对照组	5 mg	10 mg	15 mg	对照组
1	SURPASS-1	NCT03954834	双盲	T2DM，饮食/运动	478	40周	安慰剂	1.87	1.89	2.07	0.04	7.0	7.8	9.5	0.7
2	SURPASS-2	NCT03987919	开放标签	T2DM，二甲双胍治疗	1 879	40周	司美格鲁肽	2.09	2.37	2.46	1.86	7.8	10.3	12.4	6.2
3	SURPASS-3	NCT03882970	开放标签	T2DM，二甲双胍±SGLT2i治疗	1 444	52周	德谷胰岛素	1.93	2.20	2.37	1.34	7.5	10.7	12.9	+2.3
4	SURPASS-4	NCT03730662	开放标签	T2DM，1~3种口服降糖药（二甲双胍、SGLT2i，SUs）	1 989	52周	甘精胰岛素	2.24	2.43	2.58	1.44	7.1	9.5	11.7	+1.9
5	SURPASS-5	NCT04039503	双盲	T2DM，甘精胰岛素±二甲双胍	475	40周	安慰剂	2.23	2.59	2.59	0.93	6.2	8.2	10.9	+1.7
6	SURPASS-6	NCT04539723	开放标签	T2DM，甘精胰岛素±二甲双胍	1 182	52周	赖脯胰岛素	—	—	—	—	—	—	—	—
7	SURPASS-AP-Combo	NCT04093752	开放标签	T2DM，二甲双胍±SUs	956	40周	甘精胰岛素	2.24	2.43	2.49	0.95	5.0	7.0	7.2	+1.5
8	SURPASS-J-Combo	NCT03851039	开放标签	T2DM，单用口服降糖药	443	52周	无	2.57	2.98	3.02	—	3.8	7.5	10.2	—
9	SURPASS-J-mono	NCT03861052	双盲	T2DM，单用或联用口服降糖药	636	52周	度拉糖肽（0.75 mg）	2.37	2.55	2.82	1.29	5.8	8.5	10.5	0.5
10	SURMOUNT-1	NCT04184622	开放标签	非T2DM，肥胖或超重	2 539	72周	安慰剂	—	—	—	—	16	22	24	2
11	SURPASS-CVOT	NCT04255433	双盲	T2DM，确诊动脉粥样硬化性心血管疾病	12 500	最长54个月	度拉糖肽（1.5 mg）	—	—	—	—	—	—	—	—

序号	研究简称	NCT编号	类型	患者人群	入组例数	研究时间	对照组	降低HbA_1c能力（%）				降低体质量能力（kg）
								替西帕肽组			对照组	替西帕肽组			对照组
								5 mg	10 mg	15 mg	对照组	5 mg	10 mg	15 mg	对照组
1	SURPASS-1	NCT03954834	双盲	T2DM，饮食/运动	478	40周	安慰剂	1.87	1.89	2.07	0.04	7.0	7.8	9.5	0.7
2	SURPASS-2	NCT03987919	开放标签	T2DM，二甲双胍治疗	1 879	40周	司美格鲁肽	2.09	2.37	2.46	1.86	7.8	10.3	12.4	6.2
3	SURPASS-3	NCT03882970	开放标签	T2DM，二甲双胍±SGLT2i治疗	1 444	52周	德谷胰岛素	1.93	2.20	2.37	1.34	7.5	10.7	12.9	+2.3
4	SURPASS-4	NCT03730662	开放标签	T2DM，1~3种口服降糖药（二甲双胍、SGLT2i，SUs）	1 989	52周	甘精胰岛素	2.24	2.43	2.58	1.44	7.1	9.5	11.7	+1.9
5	SURPASS-5	NCT04039503	双盲	T2DM，甘精胰岛素±二甲双胍	475	40周	安慰剂	2.23	2.59	2.59	0.93	6.2	8.2	10.9	+1.7
6	SURPASS-6	NCT04539723	开放标签	T2DM，甘精胰岛素±二甲双胍	1 182	52周	赖脯胰岛素	—	—	—	—	—	—	—	—
7	SURPASS-AP-Combo	NCT04093752	开放标签	T2DM，二甲双胍±SUs	956	40周	甘精胰岛素	2.24	2.43	2.49	0.95	5.0	7.0	7.2	+1.5
8	SURPASS-J-Combo	NCT03851039	开放标签	T2DM，单用口服降糖药	443	52周	无	2.57	2.98	3.02	—	3.8	7.5	10.2	—
9	SURPASS-J-mono	NCT03861052	双盲	T2DM，单用或联用口服降糖药	636	52周	度拉糖肽（0.75 mg）	2.37	2.55	2.82	1.29	5.8	8.5	10.5	0.5
10	SURMOUNT-1	NCT04184622	开放标签	非T2DM，肥胖或超重	2 539	72周	安慰剂	—	—	—	—	16	22	24	2
11	SURPASS-CVOT	NCT04255433	双盲	T2DM，确诊动脉粥样硬化性心血管疾病	12 500	最长54个月	度拉糖肽（1.5 mg）	—	—	—	—	—	—	—	—