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大量动物研究表明，丰富环境干预能减轻 CCH 造成的脑组织 发现，环境因素能够以基因 / 启动子特异性方式促进 DNA 甲
损伤，促进缺血脑区的神经生长和功能恢复 ［3］ ，但具体的作 基化的变化，上调 Dnmts 在神经元中的表达，增加海马基因
用机制仍未清楚，故本文将对丰富环境在 CCH 引起的认知障 DNA 甲基转移酶 3、组蛋白脱乙酰酶基因、沉默信息调节因
碍中发挥的保护作用的可能机制进行总结，以期为 CCH 导致 子 2 相关酶（silent information regulator factor 2-related enzyme
的认知障碍的研究和治疗提供新的思路。 1，SIRT）2 及 SIRT6 的甲基化而增强海马突触的可塑性，改
本文以“丰富环境、富集环境、慢性低灌注、慢性脑低 善老化小鼠倾向 8（SAMP8）模型小鼠的学习和记忆障碍 ［10］ 。
灌注、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中、自噬、氧化应激、 1.2.2 组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化是受组蛋白乙酰酶和组
血 - 脑脊液屏障、表观遗传、突触可塑性”为中文关键词和 蛋白去乙酰酶调控的一种翻译修饰，主要发生在组蛋白 3 和
“Environmental environment、chronic cerebral hypoperfusion、 组蛋白 4 的 N 末端赖氨酸残基 ε 氨基上 ［11］ 。染色质控制的
CCH、chronic cerebral ischemia、CCI、Cognitive impairment、 组蛋白乙酰化能增加新蛋白质的形成和突触可塑性，在学习
Cognitive dysfunction、Alzheimer's disease、AD、Vascular 和记忆的形成及维持中发挥着重要作用。NEIDL 等 ［12］ 发现
dementia、VaD、Stroke、Autophagy、Oxidative stress、Blood- 丰富环境可通过诱导组蛋白乙酰酶的整体活性并抑制组蛋白
brain barrier、Epigenetics、Synaptic plasticity”为英文关键词， 去乙酰酶的活性，提高背侧海马组蛋白 H3 和 H4 乙酰化水
检 索 PubMed、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、 平，进而调控脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic
EBSCO、SinoMed、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网； factor，BDNF）启动子Ⅰ，增加 BDNF 在海马中的表达而增强
检索时间为建库至 2021 年 12 月；文献的纳入标准：慢性低 海马的突触可塑性，改善因衰老引起的认知缺陷。此外，丰
灌注与认知障碍有关的临床研究、基础研究和文献研究；文 富环境也能逆转磷酸化的环腺苷酸反应元件结合蛋白（cyclic
献的排除标准：重复发表的文献、无法获取全文和数据的文献、 AMP response-element binding protein，p-CREB）和其结合蛋
质量较差及陈旧的文献等。 白水平下降的问题，增强 GluN2B 基因启动子组蛋白乙酰化
1 丰富环境发挥保护作用的机制 程度，从而增加海马 GluN2B mRNA 转录和蛋白表达，增强基
1.1 丰富环境调控细胞自噬 自噬是一种溶酶体介导的细胞 底前脑 - 海马胆碱能回路中与胆碱乙酰转移酶（ChAT）基因
内蛋白降解，主要包括自噬小体形成、自噬小体与溶酶体融合、 M 启动子结合的组蛋白 H3 乙酰化，提高乙酰胆碱（Ach）和
溶酶体内自噬小体降解，这一过程被称为自噬通量 ［4］ 。其中 ChAT 在基底前脑 - 海马胆碱能回路的表达，维持乙酰化稳态，
溶酶体降解途径在细胞生理学中起着至关重要的作用，包括 减轻认知障碍 ［11，13］ 。
适应代谢应激、清除危险物质（蛋白质聚集体、受损的细胞器、 1.2.3 miRNA miRNA 是一种通过靶向 mRNA 转录调控基因
细胞内病原体）、分化和发育过程中的更新以及预防基因组 表达的非编码小 RNA 分子家族中的一员，能在细胞水平上调
损伤等这些功能，与感染、癌症、神经退行性疾病、血管性 控复杂的生物网络，其具有转录后调控基因表达的功能，并
疾病衰老和自身免疫性疾病的发生、发展密切相关 ［5］ 。 参与多种疾病的发生、发展。越来越多的研究表明，miRNA
CCH 通过上调自噬通量相关蛋白的表达，增加自噬空泡 可通过调控多种基因的表达影响学习和记忆能力，在认知功
的形成，而自噬过度激活诱导的海马神经元死亡是造成缺血 能的正常发挥中扮演着重要角色，其异常表达是导致认知功
后认知障碍发生的重要途径 ［6］ ，因此，调控相关自噬蛋白的 能下降的重要因素。
表达，避免自噬过度激活是改善认知损伤的有效方法。动物 miR-134 是一种受Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶的 SIRT1 负调控
研究发现，丰富环境不仅能通过上调大鼠大脑中动脉闭塞半 的脑特异性 miRNA，在调节突触可塑性中起关键作用 ［14］ 。
暗带区自噬 / 溶酶体通路中 Beclin-1 的表达和微管相关蛋白 QIAN 等 ［15］ 发现丰富环境能通过激活海马中 SIRT1/miR-134
LC3- Ⅱ /LC3- Ⅰ比值启动自噬过程，还能增强溶酶体相关膜 信号通路，增强其下游效应分子 BDNF 和突触可塑性相关蛋
蛋白 -1、组织蛋白酶 -B、组织蛋白酶 -D 的溶酶体活性，降 白突触后致密物质 95（PSD-95）及突触蛋白（SYN）的表达，
低泛素和 p62 的表达，促进自噬体与溶酶体的融合，进而加 增加树突棘的密度和分支数量，增厚突触后密度等促进海马
强自噬活性和自噬降解，减轻脑缺血 / 再灌注造成的神经损 突触结构的可塑性改善，进而减轻慢性不可预测的压力造成
伤 ［7］ 。 的抑郁行为和认知缺陷。
1.2 丰富环境调控表观遗传机制 表观遗传机制包括 DNA 甲 miR-132 是中枢神经系统内特征明确的 miRNA 之一，
基化、组蛋白乙酰化和 microRNA（miRNA），在不改变 DNA 被认为是神经元健康的多因素调节器，其除了能促进树突树
序列的情况下产生可遗传的表型变化。由表观遗传学控制的 枝化和神经突生长及增加树突棘的宽度，还能控制 tau 蛋白
基因出现异常的表达模式是导致自身免疫性疾病、癌症和神 的代谢和整体神经元活力。敲除 miR-132 基因会损害小鼠的
经退行性疾病的重要因素。 突触传递和可塑性，降低小鼠的学习和记忆力 ［16］ 。研究发
1.2.1 DNA 甲基化 DNA 甲基化是 DNA 甲基转移酶（Dnmts） 现，丰富环境能改善 AD 模型小鼠的学习、记忆能力，其机
将甲基部分添加到位于 CpG 二核苷酸内的胞嘧啶的过程， 制为丰富环境通过上调 miR-132，抑制组蛋白脱乙酰基酶 3
在调节基因表达中起着重要作用。大量研究表明，DNA 甲基 （histone deacetylase 3，HDAC3）的表达进而减少淀粉样前体
化调节的神经元基因表达与学习和记忆密切相关 ［8-9］ 。研究 蛋白（amyloid precursor protein，APP）加工和 tau 蛋白磷酸化，