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           of transcription-3，STAT3）、 睫 状 神 经 营 养 因 子（ciliary   的表达，提高神经元内 Ca 水平，并启动下游 AID 基因表达，
           neurotrophic factor，CNTF）、VEGF 和 钙 蛋 白 酶 1 等 ［33］ 。  促进 AID 释放激活素 ActA。反之，ActA 又能增加海马神经元
                                                                   2+
           STAT3 是转录因子 STAT 蛋白家族的成员，可协调和整合细                    内 Ca 向突触后膜内流，促进 NMDAR 磷酸化并诱导 LTP 增强，
           胞外的刺激信号，并参与多种细胞类型的生长和分化。STAT3                       参与突触可塑性的调控        ［42］ 。
           介导了 CNTF 的抑制，而内源性 CNTF 可刺激室管膜下区正常                       目前虽已有大量研究证实短期或周期性的暴露在丰富环
           神经母细胞的形成，促进成年中枢神经系统的神经发生                   ［34］ 。   境中能够显著增加 CA1 区和齿状回中棘突的数量、树突的分
           研究表明，丰富环境通过抑制钙蛋白酶 1 的活性，增加缺血                        支、诱导 LTP、降低 LTD 幅度和增加 Schaffer 细胞侧支通路
           脑区磷酸化信号传感器和转录激活因子 3（p-STAT3）的表达，                    的连接等，以增强细胞兴奋性和突触传递性，但长期处于丰
           进而激活缺氧诱导因子 -1α（hypoxia-inducible factor-1α，         富环境时是否具有同样的作用仍值得进一步探索。
           HIF-1α）/VEGF 信号通路而促进活化星形胶质细胞产生和分                    2 丰富环境在认知障碍中的应用
           泌高迁移率族蛋白 1（high mobility group box-1，HMGB1）。        2.1 AD AD 是以 2 种错误折叠的蛋白质 β- 淀粉样蛋白
           星形细胞 HMGB1 能促进神经前体细胞增殖和神经元分化，最                      （Aβ）和 tau 蛋白沉积为主要病理特征的神经退行性疾病，
           终促进缺血后各神经功能障碍的恢复            ［35］ 。                  是造成痴呆的首要病因        ［1］ 。Aβ 和 tau 蛋白的积累与神经炎症、
               Netrin-1 和 Slit-2 是具有吸引和排斥性的轴突引导因子，             糖代谢紊乱、自噬功能障碍和遗传表观机制等密切相关                   ［41］ 。
           在血管生成和神经新生中起着至关重要的作用。ZHAN 等                  ［28］   研究表明，环境因素变化导致的遗传表观机制的改变是造成
           对轴突引导因子的检测发现，丰富环境干预能增加卒中大鼠                          与记忆相关的基因异常转录的重要原因             ［43］ 。丰富环境作为较
           梗死区周围组织中 Netrin-1/DCC 和 Robo-1/Slit-2 表达，该结         好改变的饲养环境，其对 AD 的治疗作用已在动物实验中得到
           果表明轴突引导信号可能参与脑缺血损伤后丰富环境诱导的                          证实 ［44-45］ 。研究发现，丰富环境能抑制缺血引起的淀粉样前
           血管生成和神经发生。                                          体蛋白（β-amyloid precursor protein，βAPP）细胞毒片段的
               综上发现，丰富环境可通过不同的途径参与脑损伤后神                        表达，降低 Aβ 负荷和减少 Aβ 积累，并提高 Aβ 降解内肽
           经和血管的再生过程，促进损伤血管神经的重建。                              酶的水平，减少 Aβ 沉积和加速现有 Aβ 沉积的清除，改善
           1.6 丰富环境增强突触可塑性 突触可塑性是指神经元连接                        脑缺血诱导痴呆大鼠的学习与认知能力              ［44］ 。GRIÑÁN-FERRÉ
           强度的活动依赖性变化，长期以来被认为是学习和记忆的重                          等 ［45］ 研究发现，8 周的丰富环境干预能提高 5xFAD 小鼠的空
           要组成部分，主要包括突触结构的可塑性和突触传递功能的                          间记忆和识别记忆能力，其机制为丰富环境改变 DNA 的甲基
           可塑性。                                                化和组蛋白乙酰化，抑制 β-c 末端片段和 tau 蛋白的过度磷
           1.6.1 突触结构的可塑性 突触结构的可塑性是指新的突触                       酸化，促进BDNF、突触可塑性相关蛋白PSD-95和SYN的表达，
           联系和新的传递功能建立的过程，主要表现在突触活性区数                          增强神经的可塑性。此外，NAKANO 等            ［46］ 研究发现丰富环
           量与面积的改变、突触间隙的变化以及各种亚细胞结构的改                          境能通过上调血清中 γ 干扰素（IFN-γ）的水平，增强外泌
           变。神经生长因子和突触可塑性相关蛋白是调控这一过程的                          体 miR-146a 在脉络丛的分泌。miR-146a 是具有抗炎作用的
           重要神经递质，如 BDNF，其是大脑中分布最广泛的神经生长                       miRNA，其通过负反馈调节 NF-κB 信号通路，抑制小胶质
           因子，与 BDNF 高亲和力受体原肌蛋白相关激酶 B（tropomysin               细胞 M1 表型的极化，改善 AD 小鼠的认知情况。
           related kinase B，TrKB）相结合能调控神经元的分化、突触的                  综上发现，丰富环境可通过多种途径改善 AD 引起的认
           发生和可塑性    ［36］ 。大量研究表明，啮齿动物暴露于丰富环境                  知缺陷，但其对 Aβ 沉积的影响存在分歧。JANKOWSKY 等             ［47］
           中可以提高其学习和记忆能力          ［37］ ，该作用机制是上调 BDNF          观察到在广泛突触活性的影响下，丰富环境可增加转基因 AD
           的表达，促进其与高亲和力受体 TrKB 的结合，进一步激活                       模型小鼠中 Aβ 的积累；SALMIN 等        ［48］ 也发现丰富环境对不
           BDNF-ERK 信号通路，增加海马区突触相关性蛋白 GAP-                     同年龄 AD 模型大鼠中 Aβ 的影响也存在差异。故今后应对
           43、GluA1、Homer-1b/c 的表达，促进突触的发生和轴树突的                丰富环境在不同的动物模型和各年龄段的作用机制进行探索。
           生长发育   ［38-39］ 。                                    2.2 VaD VaD 主要由 CCH 引起。脑血流减少引起的 CCH
           1.6.2 突触传递功能的可塑性 突触传递功能的可塑性是指                       会导致脑组织缺氧而激活胶质细胞，造成免疫细胞浸润和能
           突触的反复活动引起的传递效率的升高和降低，包括 LTP 和                       量消耗，而这些变化引起的氧化应激、神经炎症、血 - 脑脊
           长时程抑制（long-term depression，LTD），被认为是学习、             液屏障破坏和谷氨酸兴奋性毒性诱导的神经元凋亡和突触活
           记忆形成的基础，是记忆过程中神经元电生理活动的客观指                          性变化是导致认知和执行功能下降的主要因素                ［49］ 。目前，在
           标 ［40］ 。LTP 的形成和维持受突触前神经递质的释放和突触后                   临床上并未发现预防和治疗这种神经障碍的有效药物。因此，
           相关受体的共同作用，主要包括谷氨酸、突触后致密物质等，                         非药物治疗和生活方式的改变对控制 VaD 至关重要。
           其中谷氨酸是中枢神经系统最重要的内源性兴奋性神经递质，                             作为生活方式改变的早期干预，丰富环境是一种广泛
           其受体之一 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体（NMDAR）是学习                    应用于动物研究的多靶点康复方法。研究发现，丰富环境通
                                                                          2+
           记忆和神经系统可塑性的关键物质，也是学习记忆的关键递                          过 NMDAR-Ca -ActA 通路激活海马和皮质中 ActA，活化的
           质 ［41］ 。研究发现，丰富环境能上调 LTP 依赖性受体 NMDAR                ActA 不仅能上调 NMDAR、NR2A 和 NR2B 在海马和皮质中
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