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           并诱导海马长时程增强（long-term potentiation，LTP）和防止           降解，减轻血 - 脑脊液屏障超微结构的损伤             ［26］ 。
           Aβ 低聚物抑制长时程增强，增强海马的突触可塑性                 ［17］ 。         极低的囊泡胞吞率是维持血 - 脑脊液屏障完整性的另一
               此外，丰富环境不仅能增加蛛网膜下腔出血大鼠额叶突                        个重要的脑微血管内皮特性，其对于维持血 - 脑脊液屏障的
           触可塑性相关 miRNA 水平，刺激内源性骨髓间充质干细胞                       屏障功能至关重要，而周细胞调控的因子超家族结构域（major
           / 基质细胞分泌外泌体 miR-146a，抑制白介素 1 受体相关激                  facilitator super family domain containing 2a，Mfsd2a）蛋白是维
           酶（interleukin 1 receptor-associated kinases，IRAK1）、 核 因  持这种作用的关键。QU 等   ［27］ 研究血 - 脑脊液屏障功能的时
           子 κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子 α 在星形胶质细胞中表                      空发育时发现，Mfsd2a 影响血 - 脑脊液屏障形成的整个过程，
           达，减轻星形胶质细胞的炎性反应，预防糖尿病引发的认知                          基因消融 Mfsd2a 会导致从胚胎期到成年期血 - 脑脊液屏障渗
           障碍 ［18-19］ 。                                        漏，而不破坏紧密连接。CCH 造成 Mfsd2a 表达降低，囊泡数
           1.3 丰富环境抑制氧化应激 氧化应激是神经退行性疾病和                        量、增强囊泡胞吞率增加，进而升高血 - 脑脊液屏障通透性，
           正常衰老过程的主要介质，参与了多种疾病的发展过程。长                          加重神经功能损伤。目前，虽没有研究发现丰富环境是否会
           期的 CCH 会导致线粒体功能障碍和氧化代谢紊乱，致使线粒                       影响 Mfsd2a 的表达、改变囊泡的胞吞率以调节血 - 脑脊液屏
           体不断产生活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和活性氧         障的功能，但电镜检查结果显示丰富环境能减少脑缺血引起
           （reactive oxygen species，ROS），而 ROS 的过多产生会导致        的毛细血管内皮小泡数量、降低周细胞覆盖率、减轻基底膜
           大分子（包括 DNA、蛋白质和膜脂）累积、氧化、损伤，最                        的累积厚度和星形细胞末梢的水肿，改善血 - 脑脊液屏障在
           终造成神经元死亡      ［20］ 。因此，采取积极有效的干预方式抑制                毛细血管中的缺血性损伤         ［28］ 。
           氧化应激和炎性反应能减轻神经功能的损伤。有研究显示，                          1.5 丰富环境促进神经和血管重建 神经和血管重建是 CCH
           丰富环境可以改善氧化应激和降低炎性反应，限制心血管危                          后各种脑组织损伤重建的过程，主要包括血管生成和神经发
           险因素，改善内皮稳态、情绪和认知            ［21］ 。                  生。血管生成和神经发生是神经血管重建的生理学基础，在
               核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，  损伤组织修复和各功能障碍的康复中发挥着至关重要的作用。
           Nrf2）- 抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）    1.5.1 血管生成 血管生成指从已有的血管形成新的微血管，
           /NF-κB 信号通路是调控氧化应激和炎性反应的重要途径。                       是修复损伤血管的主要方式，受多种促血管生成因子的调节。
           研究发现，丰富环境可通过激活 Nrf2-ARE 信号通路，增加海                    血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）
           马组织中 Nrf2mRNA、血红素加氧酶 -1 和醌氧化还原酶 -1 基                是最重要的血管生成因子，在促进内皮细胞有丝分裂、增
           因的表达，降低丙二醛（MDA）的水平，提高超氧化物歧化                         殖、迁移、分化、存活和毛细血管形成中发挥重要作用                   ［29］ 。
           酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，减少 ROS 的产生，降                     VEGF 通过影响血管内皮生长因子 1（Ang-1）和血管内皮生
           低氧化应激反应带来的神经损害。同时，丰富环境也能激活                          长因子 2（Ang-2）以调节血管生成         ［30］ 。Ang-1 是来源于周
           NF-κB 的炎症信号通路，抑制 NOD 样受体蛋白 -3 炎性小体                  细胞的旁分泌信号，在血管发育后期能促进其成熟和稳定；
           活化，下调海马 CD68 和 NLRP3 炎性小体相关蛋白的表达，                   Ang-2是Ang-1的内源性拮抗剂，主要在血管内皮细胞中表达，
           降低白介素（IL）-1β 和 IL-18 水平，缓解脂多糖小鼠的认                   其过表达能增加血管生成过程中的不稳定性因素                  ［31］ 。研究
           知障碍  ［22-23］ 。                                      表明，丰富环境能增加 VEGF 和 Ang-1 的蛋白表达，并抑制
           1.4 丰富环境保护血 - 脑脊液屏障 血 - 脑脊液屏障由大脑                    Ang-2 的表达，而 Ang-1 表达的增加和 VEGF 的内源性刺激
           微血管内皮细胞、星形胶质细胞足突、周细胞、内皮细胞间                          的协同作用能缓解内皮功能障碍、上调内源性一氧化氮合酶、
           紧密连接和基底膜组成，其能限制经血液传播的神经毒素进                          促进祖细胞的增殖和分化、诱导内源性血管的生成                 ［32］ 。磷脂
           入大脑，且有助于消除内部产生的有害物质，从而避免神经                          酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）- 蛋白激
           元损伤，并维持大脑微环境稳定，对维持中枢神经系统正常                          酶 B（protein kinase B，Akt）信号通路是调节细胞增殖、迁移、
           功能至关重要     ［24］ 。血 - 脑脊液屏障损伤是 CCH 诱导的认知             分化和葡萄糖代谢的重要信号通路，由一系列蛋白激酶和转
           障碍的关键病理、生理因素         ［25］ 。因此，维持和加强血 - 脑脊           录因子组成，而糖原合成酶激酶 3（glycogen synthase kinase 3，
           液屏障结构和功能的完整性被认为是改善 CCH 后认知功能的                       GSK-3）和 β-catenin 是其重要的下游效应分子，其对血管神
           一种有前景的策略。                                           经的有益作用已得到证实。研究发现，丰富环境能通过激活
               紧密连接是维持血 - 脑脊液屏障完整性的重要脑微血                       PI3K-Akt 通路诱导其下游效应蛋白 GSK-3α/β 在 Ser21/9 处
           管 内 皮 特 性。CCH 后 紧 密 连 接 相 关 蛋 白 ZO-1、Claudin-5      磷酸化，导致 GSK-3 失活并减弱 β-catenin 磷酸化，促进内
           和 occludin 的表达降低，而调节这些蛋白可以降低 CCH 诱                  皮细胞迁移、毛细血管形成等修复缺血造成的血管损伤                   ［28］ 。
           导的血 - 脑脊液屏障通透性过高，进而改善认知障碍。研                         1.5.2 神经发生 神经发生是从内源性神经干 / 祖细胞产生
           究发现丰富环境可通过持续激活内皮细胞中 Wnt/β- 连环                       新的功能性神经元的过程，这对于修复受损的脑组织至关重
           蛋白信号通路，增加血 - 脑脊液屏障紧密连接相关蛋白                          要。室管膜下区产生的神经母细胞向损伤部位定向迁移是修
           ZO-1 和 Claudin-3 的表达，并抑制基质金属蛋白酶（matrix              复成年脑损伤的重要方式，其受各种引导因子的调控，如
           metalloproteinase，MMP）的表达，降低其对紧密连接蛋白的               信号传感器和转录激活因子 3（signal transducer and activator
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