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           在促炎因子与抗炎因子水平失衡，表现为血浆促炎因子如 IL-                       化物、短链脂肪酸、胆汁酸和尿毒症毒素等途径）与宿主相
           1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17、IL-18 等水平升高，         互作用，参与 CHF 的发生发展        ［18-19］ 。
           而抗炎因子如 IL-5、IL-7、IL-33 等水平降低，且促炎因子增                     抑郁症患者也存在肠道菌群及代谢产物失调。有学者提
           加或抗炎因子减少程度与 CHF 严重程度和预后呈正相关                ［6］ 。    出了“菌群 - 肠 - 脑轴”学说，肠道菌群通过影响神经 - 免
               此外，KOWALCZYK 等    ［7］ 研究发现，T 淋巴细胞的活             疫 - 内分泌网络（由神经系统、免疫炎症系统、下丘脑－垂
           化在抑郁症的发生发展中发挥着重要作用。抑郁症患者血浆                          体－肾上腺轴等共同构成）引发单胺类神经递质（5-HT）和
           IL-6、C 反应蛋白等促炎因子升高程度           ［8］ 和 IL-4、IL-13 等   神经营养因子（BDNF）失衡、GABA 信号通路激活、炎性细
           抗炎因子降低程度      ［9］ 均与抑郁症的严重程度呈正相关。重度                 胞因子增加、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴激活、IR 等，并与大
           抑郁症患者通过降低促炎因子（如肿瘤坏死因子）水平                   ［10］ 或   脑相互作用促进了抑郁症的发生发展；相反，抑郁症也可以
                                ［9］
           升高抗炎因子（如 IL-4）水平 可在一定程度上缓解抑郁症状。                     引起肠道菌群变化      ［20-21］ 。由此推测肠道菌群失调可能是 CHF
               研究还发现，CHF 患者外周促炎因子水平升高、谷氨酸                      与抑郁症共病的中间环节之一。
           传递失衡和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴激活，会促进中枢神经                      1.4 5-HT 和血小板系统激活 5-HT 是一种单胺类神经递质，
                                                                                                     2+
           系统多巴胺、去甲肾上腺素和 5- 羟色胺（5-HT）等神经递                      通过与心脏 5-HT2A 受体结合，引起血小板内 Ca 外流，介导
           质的释放、代谢失调及炎性反应增加，最终导致抑郁症发生                  ［11］ 。  血小板激活和聚集以及负性肌力作用进而影响心脏功能                   ［22-24］ 。
           抑郁症患者本身也存在持续的慢性炎症，而持续的慢性炎症                          CHF 患者血浆 5-HT 水平升高，且失代偿期血浆 5-HT 水平显
           会导致动脉管壁损害和 T 淋巴细胞活性增加，最终引发或加                        著高于代偿期；血浆 5-HT 水平升高与 CHF 的严重程度和收
           重 CHF 患者的炎性反应      ［8］ 。以上研究结果表明，CHF 与抑             缩功能障碍密切相关，提示 5-HT 可作为 CHF 患者失代偿的
           郁症的关系在免疫炎症方面是双向的。因此可以推断，免疫                          标志 ［25］ 。同时 LIU 等 ［26］ 研究发现，通过调节小鼠体内 5-HT
           促炎因子水平上调或抗炎因子下调以及 T 淋巴细胞的活化可                        及 5-HT2AR 水平能够改善心肌纤维化和心室重塑，延缓 CHF
           能是 CHF 与抑郁症共病的机制之一。                                 发病进程。
           1.2 胰岛素抵抗（IR） IR 是胰岛素介导的靶组织或靶细胞                         众所周知，5-HT 也在抑郁症发生发展过程中起着重要作
           对葡萄糖的摄取率下降。CHF 患者普遍合并 IR 以及胰岛素代                     用。抑郁症患者 5-HT 系统激活、交感神经兴奋（应激引起）
           谢信号通路异常，表现为 IR 可通过抑制胰岛素磷脂酰肌醇 -3                     等可诱导血小板活化，最终导致心功能障碍                ［24］ 。抑郁症患
           激酶 / 蛋白激酶 B/ 内皮型 NO 合酶 /NO（PI3K/Akt/eNOS/NO）        者血浆 5-HT 水平升高，可通过升高血小板第 4 因子、β- 血
           信号通路和激活 Ras/ 丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）（Ras/                   栓球蛋白和血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a 受体等血浆血小板活化标
           MAPK）信号通路引起抗炎和舒血管作用减弱、线粒体功能和                        志物水平直接激活血小板；也可通过激活凝血酶、二磷酸腺
           心脏收缩功能障碍、促炎和缩血管作用增强，最终导致缺血                          苷、血栓烷 A2 等其他的血小板激活剂间接激活血小板                 ［27］ 。
           性心脏病和 CHF 的发生发展，提示 IR 与 CHF 的发生发展密                  SAMA 等 ［24］ 研究发现，与心功能正常的抑郁症患者相比，心
           切相关  ［12-13］ 。                                      功能降低的抑郁症患者血小板 5-HT 反应（血小板 5-HT 受体
               抑郁症患者也普遍存在 IR，且 IR 与抑郁症严重程度呈                    密度、血小板聚集率明显升高）增强更显著。WILLIAMS 等               ［23］
           正相关   ［14］ 。IR 相关的胰岛素信号 通路（PI3K/Akt 和 Ras/          研究发现，与正常组相比，抑郁症患者具有更高的 5-HT2A
           MAPK）异常可导致下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴、糖原合成酶激                    受体密度和血小板聚集率；与单纯抑郁症患者相比，抑郁症
           酶 3-β 及 5-HT 合成酶激活，脑源性神经营养因子（BDNF）                  合并心血管疾病患者血清 5-HT 受体密度和血小板聚集率更
           水平降低，这些均与抑郁症发生发展密切相关                ［15］ 。          高，且主要和次要心脏不良事件发生率更高。MAVRIDES 等               ［28］
               此外，IR 的发生还和机体免疫炎症与氧化应激、线粒体                      也发现，CHF 与抑郁症共病组中血小板第 4 因子、β- 血栓
           功能障碍、经典心血管疾病危险因素（高血脂、高尿酸、高                          球蛋白等水平较对照组和 CHF 组升高更显著。以上研究表明，
           血压等）、遗传因素、肠道菌群失调以及营养素缺乏等多种                          抑郁症合并心血管疾病（如 CHF）在激活血小板方面具有协
           因素有关，而这些也是 CHF 和抑郁症的危险因素               ［12，16］ 。由   同作用。此外，KIM 等      ［29］ 研究发现，5-HT 再摄取抑制剂抗
           此推测 IR 可能是 CHF 和抑郁症共同的发病机制之一。                       抑郁药（如帕罗西丁）可通过降低抑郁症患者血浆血小板第 4
           1.3 肠道菌群失调 近年来研究发现，肠道菌群及其代谢                         因子等的水平改变血小板功能，从侧面反映血小板活化在抑
           产物失调与多种疾病（CHF、抑郁症等）的发生发展密切相                         郁症发病中的重要作用。抑郁症还存在交感神经激活，一方
           关 ［17-19］ 。CHF 患者存在肠道菌群及代谢产物失调，常伴发                  面通过分泌和释放更多的儿茶酚胺，引起血小板活性增加，
           肠黏膜屏障功能受损，肠道内致病细菌和内毒素移位，神经                          而活化的血小板会激活单核细胞，导致 IL-1、IL-6、肿瘤坏
           递质（5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素）的释放以及胃肠激素                        死因子 -α 等一系列炎性因子增多；另一方面交感神经兴奋
           （Ghrelin、瘦素、胰高血糖素样肽 -1）等肠道微生物信号物                    增高还可通过提高血管壁血流动力学的切应力和抑制血管花
           质的增多，从而导致免疫炎症失调和神经 - 肠内分泌激素紊                        生四烯酸的合成促进凝血以及血栓形成，最终共同导致或加
           乱，进而引起全身免疫炎性反应，加重 CHF 并导致预后不良，                      重 CHF。由此推测 5-HT 和血小板系统激活可能是 CHF 与抑
           有学者命名为“心衰肠道学说”           ［17-18］ 。此外，肠道菌群及代         郁症共病的中间环节之一。
           谢产物失调还可以通过多种途径（包括三甲胺 / 三甲胺 N- 氧                     1.5 自主神经系统功能障碍 CHF 和抑郁症与自主神经系统
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