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注：NFTs= 神经原纤维缠结，IRE= 铁反应元件，APP= 淀粉样前
体蛋白
图 2 铁离子通过多种途径参与 AD 的发病机制示意图
Figure 2 Schematic diagram of iron ion involved in the pathogenesis of AD
through various ways
DFO 可以抑制 Aβ1~42 的形成，并溶解预先形成的淀粉样斑
块，同时可以抑制 pTau 的磷酸化。但 DFO 的临床应用仍存
在许多问题，如：生物利用度差、不能口服、必须注射及存
在不良反应。以铁为靶点研究 AD 的发病机制已成为近年来
的研究热点。利用铁螯合剂螯合 AD 患者大脑中多余的铁也
成为治疗 AD 的新策略，然而，与其他组织器官不同的是，
大脑 BBB 对药物进入具有严格的特异性。因此，必须从人体
自身合成的物质中寻找一种更容易穿过 BBB 并能有效发挥作
用的铁螯合剂，α- 硫辛酸（LA）和乳铁蛋白（LF）就是这
些候选药物之一。LA 是一种小分子化合物，是存在于线粒体
中的辅酶，容易穿过 BBB。LA 可能通过激活乙酰胆碱转移酶
（ChAT）增加乙酰胆碱的表达，改善 AD 患者的认知功能。
LA 还可以发挥抗炎、抗氧化和活化葡萄糖摄取和利用的作用。
LA 的慢性治疗有效地抑制了 pTau 过度磷酸化，减轻了神经
元的变性和异常行为。LF 是一种非血红素铁结合糖蛋白，可
以与铁、锌、铜或其他金属离子可逆地结合，并通过血液循
环输送到全身组织参与代谢，最终在尿液中排泄。近年来 LF
被广泛用作药物靶向大脑的载体。LF 可能通过抗炎，调节免
疫，螯合金属离子，调节细胞自噬等作用来调节 Aβ 和 NFTs
的产生，最终可能影响 AD 的发生和发展。体外和体内实验
均证实，直接给予 LA 和 LF 可缓解 AD 症状，但其相关作用
机制尚未阐明，有待进一步研究。同时，基于 LF 的纳米药物
分子也在研究中。这种药物分子附着在 LF 分子上，很容易穿
过 BBB，从而对病变起到治疗作用，达到更好的治疗效果。
作者贡献：郭爽、舒伟进行文章的构思与设计，文章的
可行性分析，文献 / 资料收集、整理，撰写论文；郭爽、陈凤燕、
尹香、王璐进行论文及英文的修订；郭雪峰、余启明、邹珍友、
舒伟负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。
本文无利益冲突。
参考文献
［1］CHENG X S，ZHAO K P，JIANG X，et al. Nmnat2 attenuates Tau
phosphorylation through activation of PP2A［J］. J Alzheimers Dis， onset Alzheimer's disease［J］. Neurobiol Aging，2018，62：
2013，36（1）：185-195. DOI：10.3233/JAD-122173.
［2］TAHMASEBINIA F，EMADI S.Effect of metal chelators on the
aggregation of beta-amyloid peptides in the presence of copper and
iron［J］. Biometals，2017，30（2）：285-293. DOI：10.1007/ adaptive process that preserves insulin sensitivity in obesity［J］.
s10534-017-0005-2.
［3］YANG W S，STOCKWELL B R.Ferroptosis：death by lipid
peroxidation［J］. Trends Cell Biol，2016，26（3）：165-176.
DOI：10.1016/j.tcb.2015.10.014.
［4］刘林翰，DAMULINA A，PIRPAMER L，et al. 3T MRI 对阿尔茨
海默病脑铁水平的横向和纵向研究［J］. 国际医学放射学杂志，
2020，43（6）：109.
［5］HOROWITZ M P，GREENAMYRE J T.Mitochondrial iron
metabolism and its role in neurodegeneration［J］. J Alzheimer's
Dis，2010，20（s2）：S551-568. DOI：10.3233/jad-2010-
100354.
［6］KIM A，LIM S，KIM Y.Metal ion effects on aβ and tau
aggregation［J］. Int J Mol Sci，2018，19（1）：128. DOI：
10.3390/ijms19010128.
［7］吕小平，谭相石 .AD 病相关的金属内稳态平衡调控研究［J］.
化学进展，2013，25（4）：511-519.
［8］WANG P，WANG Z Y.Metal ions influx is a double edged sword
for the pathogenesis of Alzheimer's disease［J］. Ageing Res Rev，
2017，35：265-290. DOI：10.1016/j.arr.2016.10.003.
［9］LIU Y，NGUYEN M，ROBERT A，et al. Metal ions in Alzheimer's
disease：a key role or not?［J］. Acc Chem Res，2019，52（7）：
2026-2035. DOI：10.1021/acs.accounts.9b00248.
［10］ABDALKADER M，LAMPINEN R，KANNINEN K M，et al.
Targeting Nrf2 to suppress ferroptosis and mitochondrial dysfunction
in neurodegeneration［J］. Front Neurosci，2018，12：466.
DOI：10.3389/fnins.2018.00466.
［11］DUCE J A，TSATSANIS A，CATER M A，et al. Iron-export
ferroxidase activity of β-amyloid precursor protein is inhibited by
zinc in Alzheimer's disease［J］. Cell，2010，142（6）：857-
867. DOI：10.1016/j.cell.2010.08.014.
［12］XIE Y，HOU W，SONG X，et al. Ferroptosis：process and
function［J］. Cell Death Differ，2016，23（3）：369-379.
DOI：10.1038/cdd.2015.158.
［13］GAO M H，MONIAN P，PAN Q H，et al. Ferroptosis is an
autophagic cell death process［J］. Cell Res，2016，26（9）：
1021-1032. DOI：10.1038/cr.2016.95.
［14］BELAIDI A A，BUSH A I.Iron neurochemistry in Alzheimer's
disease and Parkinson's disease：targets for therapeutics［J］.
J Neurochem，2016，139（Suppl 1）：179-197. DOI：
10.1111/jnc.13425.
［15］Alzheimer's Association.2013 Alzheimer's disease facts and
figures［J］. Alzheimers Dement，2013，9（2）：208-245.
DOI：10.1016/j.jalz.2013.02.003.
［16］BULK M，ABDELMOULA W M，NABUURS R J A，et al.
Postmortem MRI and histology demonstrate differential iron
accumulation and cortical myelin organization in early- and late-
231-242. DOI：10.1016/j.neurobiolaging.2017.10.017.
［17］KUSMINSKI C M，HOLLAND W L，SUN K，et al. MitoNEET-
driven alterations in adipocyte mitochondrial activity reveal a crucial