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路可将神经营养因子分为神经营养因子家族、胶质细胞源性 通过对体外 BBB 模型——hCMEC/D3 细胞采用 C3 进行干预发
神经营养因子家族（glial cell line-derived neurotrophic factor， 现，C3 能抑制其 Toll 样受体 4（Toll-like receptors，TLR4）的
GDNF）和神经细胞因子，其中神经营养因子家族〔主要包 表达，阻止 LPS 与 TLR 结合而引发促炎反应，减少促炎因子
括 神 经 生 长 因 子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、 神 1L-β、IL-1 及 TNF-α 等的分泌，减轻神经炎症所致 BBB
经营养因子 3、神经营养因子 4、神经营养因子 5〕在神经 损伤；同时，C3 也能激活抗氧化核因子 E2 相关因子 2（nuclear
生长发育过程中最为重要 ［25］ 。研究表明，神经营养因子家 factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2），增加抗氧化基因的
族可与酪氨酸激酶受体的原肌球蛋白相关激酶（tropomyosin 表达并减少活性氧的释放，进而保护 BBB 免遭氧化应激损伤。
receptor kinase，Trk）家族结合并通过激活丝裂原活化蛋白 BBB 的破坏是缺血性脑卒中的病理学特征之一，而脑缺
激 酶（mitogen associated protein kinase，MAPK）/ 细 胞 外 信 血引起的应激反应主要通过神经炎症途径、氧化应激、兴奋
号调节激酶（extracellular related kinase，ERK）、磷脂酰肌 性神经毒性等造成 BBB 紧密连接蛋白和内源性转运蛋白表达
醇 3- 激 酶（phospoinositide3-kinase，PI3K）/Akt 和 磷 脂 酶 减少，进而增加 BBB 通透性 ［29，36］ ；反过来，BBB 的损坏会
（phospholipase-C，PLC）-γ 信号通路而调控神经元生长、 造成中枢神经系统离子稳态失衡、毒性和有害物质易于侵入
分化和成熟 ［26］ 。 脑内，继而加重脑水肿和神经元损伤、引起认知障碍等 ［29］ 。
近年来，肠道微生物群及其代谢产物对神经元生长、 CHEN 等 ［37］ 研究证实，移植粪便细菌不仅能缩小缺血性脑
发育和功能的影响已成为研究热点。既往研究表明，肠道 卒中大鼠脑梗死体积、减轻脑水肿，还能降低血清总胆固醇
微生物群的主要代谢产物 SCFAs 在生理条件下可影响神经 和三酰甘油水平、减少神经损伤、改善认知功能。此外，
发生、增殖和凋亡相关基因 B 淋巴细胞瘤 -2 基因（B-cell SCFAs 也可通过与血管内皮细胞上单羧酸转运蛋白及 GPR41
lymphoma-2，BCL-2）、BH3 相互作用域死亡激动剂（BH3 （FFAR3）结合而增加脑卒中患者紧密连接蛋白的表达并恢
interacting domain death agonist，BID）、Fas 细胞表面死亡受 复 BBB 结构完整性，减轻有害物质侵入大脑造成的脑损伤严
体（Fas cell surface death receptor，FAS）、Necdin（NDN） 重程度 ［1］ 。
及血管内皮生长因子 A（Vascular endothelialgrowth factor A， 2.4 SCFAs 与 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶（histone deacetylases，
VEGFA）的表达，促进人神经祖细胞生长和胚胎干细胞向神 HDACs） 组蛋白乙酰化是一种翻译后修饰，主要发生在组
经元分化 ［27］ 。此外，SCFAs 还可通过影响神经递质和神经营 蛋白 3 和组蛋白 4 的 N 末端赖氨酸残基 ε 氨基上，主要过程
养因子浓度而调控大脑功能。VARELA 等 ［28］ 研究发现，于 为组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）将乙
双向情感障碍大鼠侧脑室注射丁酸钠可增加其相关脑区海马 酰基添加到组蛋白尾部、HDACs 将乙酰基去除。研究表明，
和额叶皮质 BDNF、NGF、GDNF 的表达，促进海马神经元和 乙酰化的组蛋白在调控细胞生长、增殖、分化、凋亡、酶活
突触生长，减轻其躁狂样行为。JAWORSKA 等 ［22］ 研究表明， 性、DNA 损伤修复、自噬、蛋白质稳定性等方面发挥着重要
丁酸钠不仅可抑制组蛋白去乙酰化酶，促进新生缺氧缺血大 作用，增强组蛋白乙酰化可促进新蛋白质合成、对突触可塑
鼠脑室下区神经发生，还可增加损伤半球 TrkB 受体的表达和 性和学习能力及记忆力的长期维持至关重要，且这种强化可
转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element 通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，
binding protein，CREB）磷酸化，并通过 BDNF-TrkB 信号通 HDACI）达到 ［38-40］ 。
路促进同侧半球神经元的发生、增加突触的可塑性，最终改 作为 HDACs 特异性抑制剂，SCFAs 常被用于临床和
善新生缺氧缺血大鼠神经功能。 动物研究。多项动物研究表明，C4 可在记忆形成的关键时
2.3 SCFAs 与 BBB BBB 主要由毛细血管内皮细胞、基底膜 期提高大脑中组蛋白乙酰化、诱导长时程增强（long-term
和神经胶质细胞组成，是精确控制脑内稳态的物理和生化屏 potentiation，LTP）、增加突触结构和功能的可塑性、提高学
障 ［29］ 。由于 BBB 主要通过各种通道和转运蛋白控制进出脑 习能力和记忆力 ［41-42］ 。KIM 等 ［43］ 发现，HDACI 丁酸钠可通
的营养物质、废物、细菌及病毒，并主要通过调控中枢神经 过激活 BDNF 启动子Ⅳ、上调大鼠皮质神经元 BDNF 基因表
系统的离子稳态、神经递质、神经活性物质等保护神经组织 达而激活 BDNF-TrkB 信号通路，促进永久性脑缺血大鼠脑室
免遭病毒和有害物质等侵害 ［30］ ，因此，BBB 的结构完整性 下区和海马齿状回细胞增殖、迁移和分化，修复缺血区损伤
和功能的正常发挥对维持各项大脑功能不可或缺。 神经元并促进新神经元生长和发育，最终改善缺血所致认知
近年研究表明，BBB 结构完整性受肠道微生物群影响， 功能缺陷。
使用抗生素治疗的小鼠和 GF 小鼠 BBB 通透性增加、内皮细 2.5 SCFAs 与神经炎症 神经炎症主要由中枢神经系统和外
胞紧密连接失调，而采用 SPF 小鼠粪便或 SCFAs 对 GF 小鼠 周免疫细胞引起，是神经组织抑制感染、清除病原体和细胞
进行干预则会降低其 BBB 通透性，增加其内皮细胞紧密连 碎片及错误折叠蛋白质的一种自我保护方式 ［44］ 。作为中枢神
接 ［31-32］ 。有研究发现 SCFAs 可经血液循环进入 BBB 并直接 经系统先天免疫的重要组成部分，神经炎症在初期对神经组
影响其结构完整性，如口服丁酸钠能增加紧密连接蛋白的表 织具有一定保护和修复作用，但慢性和持续的神经炎症则是
达，降低 GF 小鼠 BBB 通透性 ［32-33］ ；此外，SCFAs 还能通过 导致各种神经疾病的关键原因。研究表明，神经炎症与神经
非特异性炎性反应和氧化应激途径保护BBB ［34］ 。HOYLES等 ［35］ 退行性疾病和中枢神经系统损伤性疾病的发生密切相关 ［45-46］ 。