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作为肠道与大脑沟通的关键信号分子，SCFAs 可通过借 挥着不可替代的作用 ［13］ 。因此，调控中枢神经系统先天免
助免疫和循环系统轻易地透过血 - 脑脊液屏障（blood brain 疫功能对大脑发育具有重要作用。近年研究发现，肠道微生
barrier，BBB）进入大脑，继而调控神经元和小胶质细胞的生长、 物群在中枢神经系统免疫功能发育和成熟中具有关键作用。
发育、成熟及神经递质的释放等 ［4］ 。近年研究发现，SCFAs ERNY 等 ［14］ 研究发现，肠道微生物群能调控小胶质细胞的分
在心脑血管疾病的发生、发展过程中具有有益作用 ［5］ ，但其 化、成熟和功能：与定居的无特定病原体（specific pathogen
具体作用机制尚不完全清楚。本文就 SCFAs 对脑卒中的保护 free，SPF）小鼠相比，无菌（germ-free，GF）小鼠和使用抗
作用机制及其与脑卒中后认知障碍的关系进行综述，以期为 生素的小鼠与小胶质细胞生长发育相关的基因〔如 Mapk8、
脑卒中的发病机制和治疗研究等提供参考。 Fcgr2β、 白 介 素（interleukin，IL）-1α、Ly86、Janus 激 酶
1 SCFAs 与跨膜转运蛋白和受体蛋白 （Janus kinase，Jak）-3 和转录激活子（signal transducer and
SCFAs 主要通过跨膜转运蛋白和受体蛋白对肠道及肠道 activator of transcription，Stat）-1〕表达下调、抑制转录的基
以外的器官进行调控。 因〔如 Nfkbiα（编码 IκBα）〕表达上调并造成小胶质细胞
1.1 跨膜转运蛋白 SCFAs 主要通过依赖于酸碱度的方式 发育缺陷，而口服 3 种主要 SCFAs（乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯）
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穿 过 细 胞 膜、 与 H 耦 联 单 羧 酸 转 运 蛋 白（proton-coupled 组成的混合物可修复 GF 小鼠小胶质细胞畸形和发育缺陷（不
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monocarboxylate transporters，MCTs）和 Na 耦联单羧酸转运蛋 成熟）。
白（sodium-coupled monocarboxylate transporters，SMCTs）结合 作为大脑“常驻”免疫细胞，小胶质细胞是大脑的“一
进行跨细胞膜转运，而上述转运蛋白主要存在于肠管腔上皮细 道防线”和“哨兵”，但在脑损伤发生时其是一把“双刃
胞顶端，可通过调控核转录因子（nuclear factor，NF）-kappa B 剑” ［15］ 。研究表明，小胶质细胞的极化状态不同则其发挥的
信号通路诱导细胞凋亡，继而发挥神经保护作用 ［6-7］ 。在大脑中， 作用也不尽相同 ［16］ ：缺血导致脑细胞损伤并释放危险相关
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Na 耦联单羧酸转运蛋白 1（sodium-coupled monocarboxylate 分 子 模 式（danger-associated molecular patterns，DAMPs），
transporter-1，SMCT1）主要存在于神经元中，而单羧酸转运 而 DAMPs 通过激活小胶质细胞促炎表型——经典激活型（M1
蛋白 1（monocarboxylatetransporter-1，MCT1）主要存在于星 表型）释放促炎因子〔包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis
形胶质细胞中，少量存在于小胶质细胞和少突胶质细胞中 ［8］ ； factor，TNF）-α、IL-1β、IL-12、IL-23、一氧化氮等〕、
单羧酸转运蛋白 4（monocarboxylatetransporter-4，MCT4）是 加重炎症和脑组织损伤 ［17］ ，因此小胶质细胞在缺血性脑卒
C4 的高亲和力转运蛋白，生理条件下可通过分解乳酸盐和酮 中急性期和出血性脑卒中患者中具有有害作用；与此相反，
体为神经元提供能量。 小胶质细胞抑炎表型——替代激活型（M2 表型）的极化则在
1.2 受体蛋白 SCFAs 主要通过与细胞表面 G 蛋白耦联受 脑损伤中发挥着保护作用：极化的小胶质细胞 M2 表型可促
体（G protein-coupled receptors，GPCRs）家族结合而影响器 进血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，
官内细胞信号，主要涉及短链脂肪酸受体（G protein-coupled VEGF）、 脑 源 性 神 经 生 长 因 子（brain-derived nerve growth
receptor-43，GPR43）〔 又 称 游 离 脂 肪 酸 受 体 2（free fatty factor，BDNF）、CD163、细胞因子、IL-4、IL-10、转化生长
acid receptor-2，FFAR2）〕、G 蛋白偶联受体 41（G protein- 因子（transforming growth factor，TGF）-β 表达上调，继而抑
coupled receptor-41，GPR41）〔又称游离脂肪酸受体 3（free 制神经炎症、促进缺血性脑卒中后血管再生和轴突生长，加
fatty acid receptor-3，FFAR3）〕、G 蛋白偶联受体 109A（G 速损伤组织修复 ［18-19］ 。
protein-coupled receptor-109A，GPR109A）〔 又 称 羟 基 羧 酸 研 究 表 明，C4 能 抑 制 由 脂 多 糖（lipopolysaccharide，
受体 2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCAR2）〕和 G 蛋 LPS）诱导的小胶质细胞活化，继而减少 IL-6 和 TNF-α
白 偶 联 受 体 164（G protein-coupled receptor-164，GPR164） 等促炎因子的分泌 ［20］ 。小胶质细胞原代培养结果显示，
（人 OR51E1、小鼠 Olfr558） ［9］ 。研究表明，上述受体存在 SCFAs 可通过免疫刺激 THP-1 细胞而减少 IL-1、单核细胞
于不同的细胞中并共同参与调控生理功能 ［9］ ，其中 FFAR2 趋化蛋白 1、TNF-α 和细胞毒素的分泌，继而减少炎性反
和 FFAR3 不仅存在于肠内分泌细胞，还存在于免疫细胞〔如 应信号 ［21］ 。JAWORSKA 等 ［22］ 研究发现，大脑中动脉阻塞
中性粒细胞、单核细胞、调节性 T 细胞（Treg）〕和神经元 （middle cerebral artery occlusion，MCAO） 大 鼠 口 服 SFCAs
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（如去甲肾上腺素能交感神经元和脑干迷走神经节） ［10］ ； 后 CD 4 Foxp3 Treg 数量增加，小胶质细胞 M1 表型活化受抑
HCAR2 主要存在于哺乳动物大脑中，被激活后能够促进蛋白 制，离子钙结合衔接分子 1（ionized calcium binding adapter
质合成、增加缝隙连接神经元的沟通、增强学习和记忆能力， molecule-1，ba1）表达减少。此外，上调嘌呤能受体 P2Y12
对大脑功能发挥具有良好的调控作用 ［11］ 。 的表达具有抗炎 / 吞噬作用，可抑制中枢神经过度免疫反应、
2 SCFAs 对脑卒中的保护作用机制 减轻脑卒中患者神经炎症严重程度、保护大脑组织、减轻神
2.1 SCFAs 与小胶质细胞 神经网络的塑造是神经系统发 经元损伤 ［23-24］ 。
展的标志，而神经网络塑造的神经回路对维持正常认知、情 2.2 SCFAs 与神经营养因子 神经营养因子是一类调控中枢
感和行为至关重要 ［12］ 。神经胶质细胞尤其是小胶质细胞对 和外周特定神经元分化、增殖、生长的神经营养递质，对神
过度或不必要突触连接的修剪在神经回路的成熟和连接中发 经元的发育和存活至关重要。根据分子结构、受体和信号通
