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kinase-5，and inhibiting protein phosphatase 2A. Iron imbalance-induced changes will in turn aggravate brain iron deposition and
distribution. The vicious circle between iron imbalance and Aβ/tau anomalies may eventually lead to AD. （3） Iron overload may
also directly or indirectly injure organelles，causing endoplasmic reticulum stress，mitochondrial and autophagy dysfunction，
and damaging synaptic function via inducing or aggravating the aggregation or accumulation of A βand tau. At the same time，
hydroxyl radicals produced via the Fenton reaction associated with abnormal iron metabolism，may trigger oxidative stress，
destroy the structure and function of cell lipids，protein and DNA，eventually leading to cell death. （4） Given the limitations
and side effects of long-term application of traditional iron chelators，alpha-lipoic acid and lactoferrin as self-synthesized
naturally small molecules，are expected to be applied to clinical practice，for they have shown very intriguing biological activities
in blocking Aβ-aggregation，tau hyperphosphorylation and neuronal damage. We believe that iron-targeted therapies are a
promising direction for the treatment of AD.
【Key words】 Alzheimer disease；Iron imbalance；Amyloid beta-Peptides；Tau hyperphosphorylation；Chelating
agents；Pathogenesis

晚期阿尔茨海默病（AD）患者的认知、情绪等心理活动 致神经元逐渐退化，引起痴呆。随着研究的深入，越来越多
异常，心理健康状况不佳，身体功能也逐渐丧失 ［1］ 。随着中 的学者提出了炎症假说和金属离子假说，不断丰富着 AD 的发
国社会老年人口的快速增长，中国 AD 患者的数量正在迅速 展机制。研究人员发现 AD 患者大脑中存在大量活化的星形
增加。然而，AD 的发病机制尚不明确，能够完全治愈 AD 或 胶质细胞和小胶质细胞，同时伴有肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、
缓解症状的药物尚未开发。因此，进一步了解诱发或促进 AD 白介素（IL）-1β、IL-6 等炎性因子的表达水平升高 ［6］ ，据此，
的病理因素至关重要。 提出了神经炎症假说。这一假设表明，神经炎症在 AD 中不
目前研究表明，基于观察到 AD 患者大脑皮质、皮质下 是由老年斑（SPs）和 NFTs 激活的被动系统，而是像斑块和
和白质区域的铁含量升高，推测铁离子负载过度可能在 AD 病 缠结一样，在疾病的发展中起着重要作用。有研究表明，铜、铁、
理发展中有重要作用。海马区铁水平的增加是 AD 早期的一 锌、镁、铝等金属离子参与了 AD 的发生和发展 ［7］ 。金属离
个重要特征，与记忆力水平呈负相关 ［2］ 。大脑中铁负荷增加 子可以影响神经元代谢，引起氧化应激，促进 Aβ 的沉积和
会加速 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块形成和过度磷酸化的 Tau SPs 的形成。同时，还有研究表明，Aβ 在大脑中的沉积及其
蛋白（pTau）缠结的聚集，并增加其毒性 ［3］ 。铁、淀粉样变 毒性与铜、铁、锌和其他金属离子在皮质和海马中的代谢紊
性和 AD 之间的关系是多方面的。本文从 4 个基本的问题出发， 乱直接相关。此外，金属稳态失衡可直接导致神经元功能障碍，
系统地了解铁在 AD 发病机制中的作用，相信以铁为靶点的 并导致神经元细胞死亡 ［8］ 。在上述研究的基础上提出的金属
研究将为 AD 的临床研究和靶向治疗提供新的方向。 离子假说强调金属离子在 AD 发病中的作用，进一步补充了
1 铁稳态失调是 AD 的主要因素还是次要因素？ AD 的发病机制。
随着时间的推移，铁在大脑中积累，在 30~40 岁达到一 金属离子假说强调了衰老过程中金属离子氧化还原循
个明显的峰值。虽然有研究表明脑铁水平相对稳定，但 60 岁 环不当的作用，以及大脑中金属平衡失调是如何导致 AD 中
以后个体之间的脑铁分布存在异质性 ［4］ 。脑铁水平相对下降 的淀粉样沉积、细胞功能障碍和凋亡。铁并不是唯一在衰老
可能反映出大脑铁吸收减少或铁释放增加，脑铁相对增加说 和病变的大脑状态下稳态失调的过渡金属。铜和锌在大脑中
明大脑铁吸收增加或铁释放减少。脑铁的增加可能受到以下 也起着重要的生理功能，但其浓度远低于铁。目前的发现表
几个因素的影响，包括铁转运和储存蛋白的不平衡、线粒体 明，金属平衡应包括在淀粉样级联假说的框架内。APP 与 AD
功能障碍、神经血管机制以及髓鞘破坏和失修。晚发性 AD 大 的关联已经被证实。APP 经几种酶处理，产生较小的片段，
多出现在 65 岁以后，与大脑铁峰值一致，早发性 AD 最早出 以一种未知的方式参与正常的细胞功能。APP 被 α- 分泌酶
现在 40 岁，与大脑铁水平的峰值相吻合 ［5］ 。 （ADAM）或 β- 分泌酶（BACE-1）切割，产生细胞外可溶
AD 的两个主要组织病理学特征是细胞外 Aβ 大量沉积 性蛋白 sAPPα 或 sAPPβ 片段。α 途径是非淀粉样变性过
形成老年斑和细胞内积聚异常修饰的 pTau 形成神经原纤维 程，而 β 途径是淀粉样变性过程。膜结合的 C 端片段，即在
缠结（NFTs）。基于这些明显的病理特征，学者们对 AD 的 α 和 β 裂解过程中产生的 C83 或 C99，分别被 γ- 分泌酶裂
发育机制提出了两种假设：淀粉样级联假说和 NFTs 假说。 解生成细胞外片段 p3 或 Aβ40/42。Aβ42 的增加导致不溶性
3+
2+
淀粉样级联假说源于 β- 淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样 细胞外淀粉样纤维和淀粉样斑块的形成。Fe 和 Fe 与 APP
降解途径。这一假设表明，APP 淀粉样蛋白降解途径产生的 和 Aβ 的相互作用促进了淀粉样体聚集的程度和速度 ［9］ 。
Aβ1~42 具有显著的神经毒性，引起神经元损伤，最终导致 Aβ42 和 Aβ40 均可以与铁相互作用，但 Aβ42 片段形成淀
痴呆。NFTs 假说起源于 AD 患者神经元中过度磷酸化的 pTau 粉样体聚集的速度更快。此外，APP/PS1AD 小鼠模型的体内
聚集而形成的大量纤维缠结。这一假设表明，过度磷酸化的 铁超载导致 APP 处理增加，神经信号改变，随着淀粉样斑块
pTau 与正常的 pTau 竞争与微管蛋白结合，破坏微管组装和分 形成的增加导致认知能力下降 ［10］ 。这表明脑铁负荷直接与淀
解的动态平衡，并导致轴突运输障碍和细胞内废物积累，以 粉样蛋白加工和斑块形成的初始阶段有关。虽然有发现表明