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           细胞在大脑中扮演免疫细胞的角色，参与维持体内平衡和多                          血管退行性变、血管平滑肌丢失、脑灌注不足和神经血管炎
           种脑功能。此外，过量的超氧物可能与 NO 反应产生其他有                        症的过程。最终，这些情况导致 BBB 渗漏、引流不当、神经
           毒物质。NO 由一氧化氮合酶（NOS）产生，过量 NO 引起的                     元环境中的化学失衡以及突触功能障碍和丢失。淀粉样蛋白
           神经元损伤称为亚硝化应激。过量的 NO 与超氧物反应并产                        沉积的来源是异质性的，目前尚不清楚红细胞 Aβ 水平如何
           生过氧硝酸盐，从而阻碍酪氨酸残基的功能。在 AD 中，pTau                     与 CAA 相关。然而，红细胞功能障碍有助于解释 AD 闭塞血
           的硝化作用阻止了其稳定微管晶格，并且在 pTau 缠结和淀粉                      管的低灌注和血红素沉积。
           样斑块中观察到硝化的 pTau。谷氨酸的炎症和过度神经元激                           综上所述，铁稳态失衡参与多重机制影响 AD 的发生
           活可诱导 NOS 产生过量的 NO。然而，NO 破坏了乌头酸酶的                    和发展，同时也促进 Aβ 的形成与集聚，因此 AD 的病因是
           Fe-S 簇核心，改变了铁调节蛋白的产生。减轻氧化应激和炎                       Aβ 斑块形成与铁失稳态失衡这两个过程的协同作用。
           症的治疗可能有助于调节 AD 的进展。                                 5 小结
           4.3 Fe 与自噬 自噬是一种由溶酶体驱动的高度保守的蛋白                          AD 的发病机制是异质性的，有许多与其进展相关的生理
           质水解系统，可以去除功能失调的细胞器和错误折叠的蛋白                          特征。老化的 AD 大脑可能吸收更多铁，运输铁不当，或释放
           质，从而在应对各种不利的环境压力和维持细胞活力方面发                          铁不足，导致铁离子负荷。铁水平的增加通过调节特定的蛋
           挥重要作用。自噬不足可引起细胞内蛋白质积累，从而损害                          白激酶或 β-、γ-、α- 分泌酶途径提升 APP 的表达，进而
           细胞功能，而自噬过度也可破坏细胞微环境，造成细胞损伤。                         通过多种途径促进 Aβ 和 pTau 过度磷酸化的形成，诱导或加
           在 AD 脑中发现了自噬不足和自噬过度，自噬不足可能在 AD                      剧 Aβ 和过度磷酸化的 pTau 聚集。与此同时，铁过量引起氧
           错误折叠蛋白的积累中发挥更重要的作用，如 pTau 和 Aβ 的                    化应激，通过 Fenton 等反应产生 ROS，过量的 ROS 会导致神
           积累 ［36］ 。最近的一项研究表明，细胞内 pTau 的积累会反过                  经元膜脂质过氧化、DNA 损伤和脑内神经元损伤等级联病理
           来破坏 IST1 基因调控的内吞体分选转运复合体（ESCRT）- Ⅲ                  反应。铁负荷也通过作用于自噬相关蛋白来促进或抑制自噬，
           复合物形成和自噬体 - 自溶体融合，加重自噬缺陷，从而在                        从而引起自噬损伤，诱导自噬缺陷。铁离子的突触释放对正
           AD 中形成 pTau 积累和自噬缺陷之间的恶性循环             ［37］ 。泛素     常的突触可塑性和功能至关重要，而其异常的分布或代谢在
           蛋白酶体系统（UPS）在 AD 脑中的活性降低，UPS 活性与自                    AD 的发展过程中会引起突触功能障碍，其机制与铁离子在大
           噬功能密切相关。铁离子可以与 UPS 组分结合，改变自噬过                       脑不同区域的沉积损害了线粒体的功能密切相关。
           程。因此，自噬应该是 AD 的一个有前景的治疗靶点。铁的                            长期过量铁暴露会导致突触损伤，这与 AD 的认知功
           摄取和铁相关脂褐素的溶酶体积累诱导自噬缺陷。富含铁的                          能障碍呈正相关。过量的铁通过激活 CDK5/p25 复合物和
           自体溶酶体可以产生更多的 ROS，从而对自体溶酶体膜造成                        GSK3β 促使 pTau 的磷酸化进而形成 NFTs。铁过量还可以作
           损害 ［38］ 。铁蛋白是一种储存铁的细胞内蛋白质，因此与自噬                     用于 APP mRNA 的 IRE 位点，增加内源性 APP 的表达，促进
           缺陷相关的铁蛋白升高在 AD 中积累铁和介导铁毒性方面起                        Aβ 的形成。大脑中的铁代谢异常时，氧化应激通过 Fenton
           着重要作用。同时，细胞质中的铁含量增加会使铁蛋白饱和，                         反应产生的过量 ROS 会导致神经元膜脂质过氧化、DNA 损伤
           阻止铁蛋白进入自溶体，从而加剧铁的积累。                                和脑内神经元损伤进而引发 AD。脑淀粉样血管病（CAA）和
           4.4 Fe 与突触 突触损伤是 AD 的早期病理特征，与 AD 的                  铁沉积可能导致 Aβ 在脑膜和脑内血管沉积。过量的铁也会
           认知功能障碍呈正相关。铁离子的稳态对维持突触功能至关                          抑制有利于 β 分泌酶激活的呋喃的表达，从而促进淀粉样蛋
           重要。据报道，膳食铁是突触形成所必需的，缺铁会减少果                          白途径中 Aβ 的产生。泛素蛋白酶体系统（UPS）活性与自
           蝇生物钟回路中突触的形成         ［39］ 。铁介导抗 N- 甲基 -D- 天冬        噬功能密切相关，在 AD 脑中 UPS 活性降低，自噬不足可引
           氨酸受体（NMDAR）依赖性刺激钙诱导通路和海马突触的可                        起细胞内蛋白质积累，从而损害细胞功能，而自噬过度也可
           塑性。NTBI 增加“氧化张力”，这对基础突触传递和长期增                       破坏细胞微环境，造成细胞损伤（图 2）。
           强均很重要。在铁含量升高的情况下，突触活性的增加会导                              由于铁超载在 AD 的发生发展中起着重要作用，因此利
           致铁超载，这与细胞毒性效应相一致。另一方面，长期过量                          用金属螯合剂来减少 AD 患者大脑某些区域的过量铁，缓解
           铁暴露会导致小鼠学习和记忆障碍，包括突触和记忆相关蛋                          甚至治疗 AD 的策略受到越来越多的关注。金属螯合剂要有
           白的广泛分子改变      ［40］ 。                                效的发挥螯合作用，必须具有以下特点：（1）易于穿透细胞
           4.5 Fe 与脑淀粉样血管病变 AD 小鼠模型脑微血管铸型                      膜和 BBB；（2）靶向铁富集区，而不消耗血浆中转铁蛋白结
           显示微血管结构发生改变，并伴有 Aβ 的附着和沉积                  ［41］ 。   合铁；（3）将螯合铁从铁累积部位去除或转移到其他生物蛋
           CAA 导致 Aβ 在脑膜和脑内血管沉积。CAA 在超过 50% 的                  白，如循环转铁蛋白；（4）对身体无不良反应或轻微不良反
           老年人中出现，在 50% 的 AD 病例中也有发现，这突出表明                     应 ［43］ 。因此，近年来，许多人试图寻找金属螯合剂作为候选
           CAA 在衰老的大脑中很常见，但并不总与 AD 相关。伴和不                      药物，但很少有螯合剂被合理设计用于制造安全有效的药物。
           伴有 CAA 的 AD 患者组织铁负荷存在差异；伴有严重 CAA 的                  氯喹诺尔（CQ）是一种有效的金属螯合剂，CQ 与铁、锌和铜
           AD患者的组织中非血红素铁显著升高，尤其是在大血管壁                  ［42］ 。  离子的高结合亲和力使其能够竞争性地从 Aβ 中捕获这些金
           由此推测 Aβ 清除不当和 BBB 铁的积聚可导致异常血管生成                     属，并防止 Aβ 的聚集。去铁胺（DFO）是一种经充分证实
           和脑血管系统的衰老。这些环境条件开启了神经血管解耦、                          的铁螯合剂，可抑制铁或铝的毒性及其在体内诱导的 ROS。
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