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                                                               Tau 介导的铁稳态可能依赖于 APP       ［28］ 。
                                                                   脑铁平衡受到多种调节铁的相关蛋白的调控和 APP 及
                                                               pTau 对铁的调节作用，因此可以推测，AD 脑铁失衡是由功能
                                                               失调引起的。
                                                               4 AD 的病因是 Aβ 斑块形成、铁失稳态，还是两个过程的
                                                               协同作用？
                                                               4.1 Fe 与 Aβ 沉积和 τ 过渡磷酸化 研究表明，铁代谢紊
                                                               乱可以诱导 Aβ 的产生和积累         ［29］ ，因为铁可以作用于 APP
              注：AD= 阿尔茨海默病，ROS= 活性氧                            mRNA 的 IRE 位点，从而增强内源性 APP 的翻译和表达。研
                图 1 大脑中铁稳态失衡与 AD 发生发展的关系示意图                    究人员利用透射电子显微镜（TEM）证实，铁以氧化铁（Fe 3 O 4 ）
           Figure 1 Schematic diagram of the relationship between the imbalance of
           iron homeostasis in brain and the occurrence and development of AD  磁铁矿纳米粒子的形式存在于 SPs 的核心中。这为铁积累和
                                                               Aβ 聚集相关提供了金属生物学证据。后来，利用 X 射线磁
           3 AD 脑铁失衡是由功能失调还是铁调节系统不堪重负                          性圆二色吸收谱再次揭示了人类 SPs 中存在磁铁矿。磁铁矿，
           引起？                                                 作为一种多晶氧化铁，不是人脑的正常特征，其含量升高表
               根据尸检报告，人脑中的总铁沉积与年龄呈正相关，在                        明异常的铁氧化还原与 AD 有关。此外，TELLING 等            ［30］ 利用
           壳核、苍白球和黑质的基底核区含有高浓度的铁，而大脑皮质、                        高级亚显微分辨率 X 射线显微技术，找到了 SPs 结构与铁形
           脑干和小脑含有低浓度的铁         ［20］ 。神经细胞中的铁稳态主要受             成淀粉样铁复合体的直接关系。Aβ 通过肽的亲水 N 端区域
           参与铁代谢的 mRNAs 转录水平的调控。参与脑铁代谢的蛋白                      的 3 个组氨酸残基和 1 个酪氨酸残基与铁结合，这有助于稳
           质主要包括 IRP、TF、TFR1、铁蛋白、FPN1、DMT1 等。编                 定这些铁离子。研究还发现，亚铁离子与 Aβ 的结合降低了
           码 TFR1、铁蛋白、FPN1 和 DMT1 的 mRNA 均含有一种特殊               肽螺旋结构并增加了肽的 β- 片段含量，这表明亚铁离子通
           的氨基酸序列，称为铁调节元件（IRE）。铁通过作用于 IRE                      过增强肽与肽之间的相互作用促进淀粉样单体形成低聚物和
           位点来调节铁相关蛋白的转录，从而维持细胞内铁的稳态                   ［21］ 。  原纤维  ［31］ 。除促进 Aβ 聚集外，高铁水平可影响 APP 的淀
           低氧诱导因子（HIF）-1 和 HIF-2 的转录调控着所有细胞类                   粉样变性过程。铁对 APP 的 α- 分泌酶切割活性有调节作用。
           型的铁平衡。HIF1 和 HIF2 在结构上相似，但其有独特的糖                    α- 分泌酶和 β- 分泌酶从非活性状态转化为活性状态的过
           酵解控制，在大脑离散细胞中表达。HIF 由一个胞质亚单位                        程受呋喃调节，铁可以在转录水平上调节呋喃的表达。过量
           HIFα 和一个核亚单位 HIFβ 组成。HIF 异二聚体在低铁、低                  的铁会抑制有利于 β 分泌酶激活的呋喃的表达，从而促进淀
           氧或高一氧化氮（NO）条件下形成，产生含铁调节元件（IREs）                     粉样蛋白途径中 Aβ 的产生        ［32］ 。
           的靶 RNA 转录物，包括 TFR1 和 DMT1。当铁和氧充足时，                      体外研究也发现铁可以促进 Aβ 肽的聚集和细胞毒性的
           HIFα 的降解由泛素 - 蛋白酶体系统介导。缺血性事件、铁                      增强。然而，关于铁和 Aβ 的作用却有不同的看法。有研究
                                                                      2+
                                                                            3+
           负荷或蛋白酶体功能紊乱改变了 AD 患者的 HIF 功能，降低                     发现，Fe 和 Fe 与 APP 和 Aβ 相互作用，促进 Aβ 聚集成
                                                                        2+
           了 TFR1 和 DMT1 水平。有研究用脯氨酰 - 羟化酶抑制剂稳定                 纤维状。Fe 还可以与 Aβ 蛋白的氨基酸相互作用，这可能
           正常衰老小鼠的 HIF 可增强海马记忆，为 AD 提供了一种潜                     以不同于铜和锌的方式改变淀粉样蛋白的形式。与 Aβ 结合
                                                                                 2+
                                                                   3+
           在的治疗方法    ［22］ 。铁螯合剂，如 M30，可上调皮质神经元中                的Fe 很容易还原为Fe ，并增加ROS的产生，从而导致β-分
           的 HIF 和 HIF 活化化合物   ［23］ 。                          泌酶将 Aβ42 切割成毒性更强的 Aβ 低聚物，加速神经元死
                                                                                                      3+
               经过不断深入的研究，人们发现了一种抗菌肽——                          亡 ［33］ 。重要的是，Aβ 会损伤线粒体功能，将 Fe 转化为具
                                                                                2+
           Hepcidin，其是铁稳态的重要因素，特别是脑铁稳态                ［24］ 。   有氧化还原活性的 Fe ，并诱导氧化应激，从而加重铁超载
           FPN1 是体内 Hepcidin 的主要受体。研究表明，Hepcidin 通过            和 AD 状况。另一项研究表明，Aβ 能显著降低铁的氧化还原
           Hepcidin 和 FPN1 之间的直接相互作用调节铁的稳态，诱导                  能力，这可能表明 Aβ 在 AD 发病过程中具有神经保护和金
           FPN1 的内化和降解，降低细胞输出铁的能力，从而增加细胞                       属螯合作用，但在一定条件下会产生毒性              ［34］ 。
           内铁超载的可能性      ［25］ 。细胞实验表明，Hepcidin 不仅下调了               除了 Aβ 外，铁还可以与 pTau 结合，诱导 pTau 磷酸化，
           FPN1 的表达，而且还下调了 TFR 和 DMT1 的表达         ［26］ 。上述     并聚集磷酸化的 pTau。NFTs 是 AD 的另一主要病理特征，
           结果表明，Hepcidin 既通过控制细胞的铁输出，又通过调节                     磷酸化的 pTau 就是 NFTs 的主要组成部分。研究发现神经元
           细胞的铁输入来调节铁的稳态。                                      NFTs 中有铁沉积，在 AD 发病过程中 pTau 间接参与了脑神经
               除了调节铁相关蛋白外，APP 和 pTau 还起调节铁的作用。                 元铁离子的传递     ［35］ 。
                                                                                           3+
                                                                                      2+
           研究表明 APP 是铁稳态的某种调节因子，其可以与 FPN1 相                    4.2 Fe 与氧化应激 铁从 Fe 到 Fe 的可逆转变催化了电子
           互作用，调节铁离子的流出        ［27］ 。pTau作为细胞内微管相关蛋白，          转移反应。然而，过度的氧化还原反应会破坏这种平衡。当
           可将产生的 APP 转运到细胞表面，促进铁的输出。同时 Tau                     大脑中的铁浓度过高时，氧化应激通过 Haber-Weiss 反应和
           基因敲除小鼠会产生年龄依赖性的铁积累和脑萎缩，铁在原                          Fenton 反应发生，后者直接产生 ROS。ROS 的过量产生会导
           代培养神经元中的滞留是由于 APP 表面转运减少所致，提示                       致神经元膜脂质过氧化、DNA 损伤和脑内神经元损伤。胶质
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