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AD 脑的总铁含量没有改变，但区域分析提供了证据，AD 大 AD 脑在淀粉样斑块和血管周围呈现出小胶质铁蛋白高表达，
脑的活体 MRI 成像显示海马区中的铁含量增加，海马区是大 脑脊液铁蛋白水平升高在 AD 中也很明显。
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脑中受淀粉样变性影响的中央区域，这也表明铁的沉积发生 部分进入细胞的 Fe 被 线 粒 体 利 用， 如 frataxin、
在淀粉样斑块周围 ［11］ 。 mitoNEET 和大脑中需要铁作为电子载体的其他酶。frataxin
因此，铁稳态失调有可能在一定条件下通过促进 Aβ 形 被认为在神经元对 Fe-S 簇的组装中起着铁伴侣的作用。此
成而导致 AD 的发展，在某些类型的 AD 中有可能是 AD 发生 外，最近发现了一种线粒体外 frataxin，可以稳定乌头酶中的
的主要因素。 Fe-S 簇，为胞质乌头酶 / 铁调节蛋白（IRP）1 提供分子控
2 脑铁失衡是源于外周铁还是内源性脑铁？ 制 ［17］ 。mitoNEET 是线粒体外叶中控制铁的蛋白质。其通过
大脑中的铁不均匀地分布于基底核区的神经元、脑毛细 控制导入线粒体的铁量和控制线粒体呼吸产生的氧化物来调
血管内皮细胞（BCECs）和胶质细胞。大脑需要比任何其他 节最大呼吸速率。铁基质掺入和氧化应激的增加有效增强了
器官更多的储备非血液铁来执行其功能。首先，大脑是身体 线粒体呼吸能力，进而减少了 mitoNEET。据推测，frataxin 和
中代谢最活跃的器官之一，消耗人体大量的氧气，这需要大 mitoNEET 的损伤或功能障碍涉及 AD 的几个方面，包括活性
脑有一定的铁储备，以确保在铁状态的潜在静止期满足人体 氧（ROS）控制、氧化还原控制和血红素代谢。然而，没有
能量需求。其次，铁流入和流出大脑受到血脑屏障（BBB）、 研究表明 frataxin 和 mitoNEET 功能障碍与淀粉样蛋白的产生
脑 - 脑脊液屏障（BCSFI）和血 - 脑脊液屏障（BCSFB）的严 直接相关。
格控制 ［12］ ，这种调节存在于大脑的控制之外，使得大脑很难 机体需要铁的氧化还原循环满足产生 ROS 的细胞能量需
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精细地调整铁的流入和流出。再次，虽然成年大脑中神经元 求。细胞外和细胞内的 H- 铁蛋白将可溶性 Fe 氧化成不溶
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的生长和分裂很少，限制新的外源性铁创造新的突触连接， 性 Fe 来解毒和储存铁。亚铁被铜蓝蛋白和亚铁氧化酶氧化，
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但富含铁的少突胶质细胞持续需要大量的铁元素。 随后由膜铁转运蛋白和铁转运蛋白以 Fe 的形式排出。体内
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铁在大脑中的稳态平衡是通过 6 个不同的过程来协调的： STEAP3 和外周膜细胞朊蛋白（PrPc）还原 Fe ，通过 TFR 和
运输、摄取、储存、利用、氧化还原循环和排出。铁在全身 NTBI 促进铁的内流 ［18］ 。Aβ 与 PrPc 的结合会损害铁还原酶
的大部分运输通过糖蛋白转铁蛋白（TF）进行。少突胶质细 活性，PrPc 的丢失会导致大脑铁超载，同时 TF 和 TFR1 转录
胞和脉络丛细胞是产生 TF 的两种神经细胞。TF 在白质中的 升高。
表达下降，皮质的晕区和周围产生 Aβ 斑块，表明该组织有 铁转运蛋白参与铁的排出。铁转运蛋白与氧化铁酶（如
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损伤。除了分布在少突胶质细胞内，TF 还在 AD 脑的星形胶 铜蓝蛋白）一起将细胞内的 Fe 转运并氧化为 Fe 。由此产
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质细胞中被发现异常，表明这些细胞中存在铁稳态失衡 ［13］ 。 生的 Fe 通过细胞膜的铁转运蛋白 1（FPN1）被运出细胞。
脑铁摄取一般由转铁蛋白受体（TFR）1 和二价金属转运 铁调素主要由肝脏分泌，以控制周围铁水平。如果铁在铁转
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体 1（DMT1）调节。细胞外部分 Fe 可通过 DMT1 直接转运 运蛋白核心中没有被氧化，铁调素就会与铁转运蛋白结合并
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到细胞内，Fe 与转铁蛋白结合通过内吞作用与 TFR1 结合， 触发受体配体复合物的内化和降解。在 AD 小鼠模型中，铁
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在细胞内形成内质体。由于质子泵对内质体的作用，Fe 从 蛋白的减少与受损血管附近的血红素颗粒沉积有关，这表明
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TF/TFR1 复合物中解离并还原为 Fe ，Fe 通过 DMT1 进入细 血管功能障碍改变了 AD 脑铁的流动和代谢稳定 ［19］ 。
胞质。在 BBB 的动脉内皮细胞和 BCSFB 的脉络丛上皮细胞上 铁在大脑中通过运输、摄取、储存、利用、氧化还原循
TFR1 高表达，在神经细胞和反应性小胶质细胞表面也有表达， 环和排出 6 个过程维持稳态平衡。脑铁摄取由 TFR1 和 DMT1
以促进炎症过程中神经元铁的导入和小胶质细胞铁的固存 ［14］ 。 调节，TFR1 在神经细胞和反应性小胶质细胞表面表达，以促
海马区是一个受早期淀粉样变严重影响的区域，海马齿状回 进炎症过程中神经元铁的导入和小胶质细胞铁的固存，海马
（DG）是 AD 大脑中神经元和新分裂细胞 TFR1 高度表达的 齿状回（DG）是 AD 大脑中神经元和新分裂细胞 TFR1 高度
区域。AD 患者在该区域形成 Aβ 斑块的原因还没有得到彻底 表达的区域；DMT1 促进 NTBI 在运输过程中的摄取，炎性因
的证实，但被假设与该区域无法限制铁的摄入量有关。DMT1 子会促进其表达。少突胶质细胞和脉络丛细胞产生的 TF 负责
促进非转铁蛋白结合铁（NTBI）在运输过程中的摄取，其位 全身大部分的铁运输，TF 在 AD 大脑中的表达下降，这表明
于 12 号染色体上的基因序列（SLC11A2）在 AD 中常见突变 ［15］ 。 铁稳态失衡与 AD 有关。主要存在于少突胶质细胞中的铁蛋
此外，炎性细胞因子也会增加 AD 脑神经元、星形胶质细胞 白调节细胞的铁储存，脑脊液铁蛋白水平升高在 AD 中也很
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和小胶质细胞内 DMT1 的表达。 明显。Fe 在线粒体被利用，如 frataxin（共济蛋白）可以稳
细胞铁的储存、解毒和释放是由铁蛋白调节的，H- 铁蛋 定神经元中的 Fe-S 簇，mitoNEET 可以控制导入线粒体的铁量，
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白作为铁氧酶，在铁蛋白的核心将 Fe 氧化为 Fe 并储存。 线粒体的损伤或功能障碍涉及 AD 的多个方面。机体需要铁
在正常衰老过程中，铁蛋白的分布在整个大脑中保持不变。 的氧化还原循环满足产生 ROS 的细胞能量需求。铁过量的氧
铁蛋白主要存在于少突胶质细胞中，同时也存在于神经元、 化还原产生过量的 ROS，进而诱发 AD（图 1）。
原质星形胶质细胞和小胶质细胞中。体内 MRI 测量表明，与 由此看来，脑体失衡在一定程度上发生在外周铁运输、
对照组相比，年轻晚发性 AD 患者的基底核铁蛋白含量更高， 摄取、储存、利用、氧化还原循环和排出这一过程中，任何
而老年晚发性 AD 患者的基底核铁蛋白含量没有明显变化 ［16］ 。 一个环节的异常均会导致脑铁失衡的发生。
