二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的研究进展

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.513

摘要/Abstract

摘要： 在我国，随着人口老龄化进程加剧，消化系统肿瘤的发生率及死亡率不断上升，如食管癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌等，严重危害人们身体健康。自1995年二甲双胍用于治疗2型糖尿病以来，其因安全稳定的降糖效果及心血管保护作用而受到内分泌专家的青睐，并成为了2型糖尿病患者的一线治疗药物。同时，国内外流行病学与临床观察研究均证实二甲双胍不仅能够降低糖尿病患者多种肿瘤的发生率，而且还能改善患者的预后，提示肿瘤的化学预防有可能在胃肠道肿瘤中取得突破。本文对二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤的分子机制进行综述。

关键词: 二甲双胍, 消化系统肿瘤, 糖尿病

Abstract: The morbidity and mortality rates of gastrointestinal cancers are increasing with the aging of population in China，such as esophageal cancer，gastric cancer，pancreatic cancer and colorectal cancer，seriously endangering people's health.Metformin has been used for type 2 diabetes since 1995，and has become a first-line drug for type 2 diabetes for its safe and stable anti-hyperglycemic and cardiovascular protective effects favored by endocrinologists.Meanwhile，epidemiological and clinical studies at home and abroad have confirmed that metformin can reduce the incidence rate of various tumors and improve the prognosis in type 2 diabetics，suggesting that chemoprophylaxis of gastrointestinal cancer may be a breakthrough obtained in cancer chemoprophylaxis.In this paper，the molecular mechanism of metformin against gastrointestinal cancer in diabetics was reviewed.

Key words: Metformin, Digestive system neoplasms, Diabetes mellitus

谭志强,何立,江妍霞. 二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的研究进展[J]. 中国全科医学, 2021, 24(21): 2744-2748. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.513.
TAN Zhiqiang,HE Li,JIANG Yanxia. Recent Advances in Molecular Mechanism of Metformin against Gastrointestinal Cancer in Type 2 Diabetics　[J]. Chinese General Practice, 2021, 24(21): 2744-2748. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.513.

参考文献

［1］SAEDI E，GHEINI M R，FAIZ F，et al．Diabetes mellitus and cognitive impairments［J］．World J Diabetes，2016，7（17）：412-422.
［2］HAMEED A，ALI J，MUNAWAR K，et al．Characteristics and outcomes of patients with multiple myeloma：data from a developing country［J］．Med J Islam Repub Iran，2018，32：1．DOI：10.14196/mjiri.32.1.
［3］HUSSAIN A，ALMENFI H F，ALMEHDEWI A M，et al．Laboratory features of newly diagnosed multiple myeloma patients［J］．Cureus，2019，11（5）：e4716．DOI：10.7759/cureus.4716.
［4］EVANS J M，DONNELLY L A，EMSLIE-SMITH A M，et al．Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients［J］．BMJ，2005，330（7503）：1304-1305．DOI：10.1136/bmj.38415.708634.f7.
［5］MOHTY M，CAVO M，FINK L，et al．Understanding mortality in multiple myeloma：findings of a European retrospective chart review［J］．Eur J Haematol，2019，103（2）：107-115．DOI：10.1111/ejh.13264.
［6］BRIDGEMAN S C，ELLISON G C，MELTON P E，et al．Epigenetic effects of metformin：from molecular mechanisms to clinical implications［J］．Diabetes Obes Metab，2018，20（7）：1553-1562.
［7］PRYOR R，CABREIRO F.Repurposing metformin：an old drug with new tricks in its binding pockets［J］．Biochem J，2015，471（3）：307-322.
［8］SAINI N，YANG X.Metformin as an anti-cancer agent：actions and mechanisms targeting cancer stem cells［J］．Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2018，50（2）：133-143．DOI：10.1093/abbs/gmx106.
［9］SUN Y，TAO C，HUANG X，et al．Metformin induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma HepG2 cells by activating an AMPK/p53/miR-23a/FOXA1 pathway［J］．Onco Targets Ther，2016，9：2845-2853．DOI：10.2147/ott.s99770.
［10］WANG K.The ubiquitous existence of MicroRNA in body fluids［J］．Clin Chem，2017，63（3）：784-785．DOI：10.1373/clinchem.2016.267625.
［11］KIM M Y，KIM Y S，KIM M，et al．Metformin inhibits cervical cancer cell proliferation via decreased AMPK O-GlcNAcylation［J］．Anim Cells Syst （Seoul），2019，23（4）：302-309.
［12］KIM H J，LEE S，CHUN K H，et al．Metformin reduces the risk of cancer in patients with type 2 diabetes：an analysis based on the Korean National Diabetes Program Cohort［J］．Medicine，2018，97（8）：e0036．DOI：10.1097/MD.0000000000010036.
［13］XIE W，WANG L，SHENG H，et al．Metformin induces growth inhibition and cell cycle arrest by upregulating MicroRNA34a in renal cancer cells［J］．Med Sci Monit，2017，23：29-37．DOI：10.12659/msm.898710.
［14］LI Y，LUO J，LIN M T，et al．Co-delivery of metformin enhances the antimultidrug resistant tumor effect of doxorubicin by improving hypoxic tumor microenvironment［J］．Mol Pharm，2019，16（7）：2966-2979．DOI：10.1021/acs.molpharmaceut.9b00199.
［15］LI P D，LIU Z，CHENG T T，et al．Redox-dependent modulation of metformin contributes to enhanced sensitivity of esophageal squamous cell carcinoma to cisplatin［J］．Oncotarget，2017，8（37）：62057-62068．DOI：10.18632/oncotarget.18907.
［16］杨川，姚凯文，张华.二甲双胍抗肿瘤与K-ras突变的相关性［J］．现代肿瘤医学，2016，24（7）：1172-1174.
YANG C，YAO K W，ZHANG H.The correlation between antitumor effects of metformin and K-ras gene mutation［J］．Journal of Modern Oncology，2016，24（7）：1172-1174.
［17］HONJO S，AJANI J A，SCOTT A W，et al．Metformin sensitizes chemotherapy by targeting cancer stem cells and the mTOR pathway in esophageal cancer［J］．Int J Oncol，2014，45（2）：567-574．DOI：10.3892/ijo.2014.2450.
［18］WANG L，LI K，LIN X，et al．Metformin induces human esophageal carcinoma cell pyroptosis by targeting the miR-497/PELP1 axis［J］．Cancer Lett，2019，450：22-31．DOI：10.1016/j.canlet.2019.02.014.
［19］WANG Q L，SANTONI G，NESS-JENSEN E，et al．Association between metformin use and risk of esophageal squamous cell carcinoma in a population-based cohort study［J］．Am J Gastroenterol，2020，115（1）：73-78．DOI：10.14309/ajg.0000000000000478.
［20］QUEIROZ E A，PUUKILA S，EICHLER R，et al．Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress，AMPK and FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells［J］．PLoS One，2014，9（5）：e98207．DOI：10.1371/journal.pone.0098207.
［21］DOWLING R J，ZAKIKHANI M，FANTUS I G，et al．Meformin inhibits mammalian target of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells［J］．Cancer Res，2007，67（22）：10804-10812.
［22］ALALEM M，RAY A，RAY B K.Metformin induces degradation of mTOR protein in breast cancer cells［J］．Cancer Med，2016，5（11）：3194-3204．DOI：10.1002/cam4.896.
［23］RODRIGEZ-GOZALEZ A，LIN T，IKEDA A K，et al．Role of the aggre-some pathway in cancer：tangeting histone deacetylase 6-dependent protein degradation［J］．Cancer Res，2008，68（8）：2557-2560.
［24］JOO M K，PARK J J，CHUN H J.Additional benefits of routine drugs on gastrointestinal cancer：statins，metformin，and proton pump inhibitors［J］．Dig Dis，2018，36（1）：1-14．DOI：10.1159/000480149.
［25］FUJIHARA S，KATO K，MORISHITA A，et al．Antidiabetic drug metformin inhibits esophageal adenocarcinoma cell proliferation in vitro and in vivo［J］．Int J Oncol，2015，46（5）：2172-2180.
［26］CHEN W Q，ZHENG R S，BAADE P D，et al．Cancer statistics in China，2015［J］．CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.DOI：10.3322/caac.21338．
［27］DAUGAN M，DUFA? W A，D'HAYER B，et al．Metformin：an anti-diabetic drug to fight cancer［J］．Pharmacol Res，2016，113（Pt A）：675-685.
［28］GUO H，KONG W，ZHANG L，et al．Reversal of obesity-driven aggressiveness of endometrial cancer by metformin［J］．Am J Cancer Res，2019，9（10）：2170-2193.
［29］GAO L，LV G，LI R，et al．Glycochenodeoxycholate promotes hepatocellular carcinoma invasion and migration by AMPK/mTOR dependent autophagy activation［J］．Cancer Lett，2019，454：215-223．DOI：10.1016/j.canlet.2019.04.009.
［30］HAN G，GONG H，WANG Y，et al．AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human gastric cancer cell［J］．Cancer Biol Ther，2015，16（1）：77-87．DOI：10.4161/15384047.2014.987021.
［31］LIU S，YUE C，CHEN H Q，et al．Metformin promotes Beclin1-dependent autophagy to inhibit the progression of gastric cancer［J］．Onco Targets Ther，2020，13：4445-4455.
［32］CHEUNG K S，CHAN E W，WONG A Y S，et al．Metformin use and gastric cancer risk in diabetic patients after Helicobacter pylori eradication［J］．J Natl Cancer Inst，2019，111（5）：484-489．DOI：10.1093/jnci/djy144.
［33］KIM Y I，KIM S Y，CHO S J，et al．Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment：a nationwide cohort study［J］．Aliment Pharmacol Ther，2014，39（8）：854-863．DOI：10.1111/apt.12660.
［34］ZHOU X L，XUE W H，DING X F，et al．Association between metformin and the risk of gastric cancer in patients with type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis of cohort studies［J］．Oncotarget，2017，8（33）：55622-55631.
［35］WANG Y，WU Z，HU L.Epithelial-mesenchymal transition phenotype，metformin，and survival for colorectal cancer patients with diabetes mellitus Ⅱ［J］．Gastroenterol Res Pract，2017，2017：2520581．DOI：10.1155/2017/2520581.
［36］WANG Y，WU Z，HU L.The regulatory effects of metformin on the ［SNAIL/miR-34］：［ZEB/miR-200］ system in the epithelial-mesenchymal transition（EMT） for colorectal cancer（CRC）［J］．Eur J Pharmacol，2018，834：45-53．DOI：10.1016/j.ejphar.2018.07.006.
［37］HUANG W S，LIN C T，CHEN C N，et al．Metformin increases the cytotoxicity of oxaliplatin in human DLD-1 colorectal cancer cells through down-regulating HMGB1 expression［J］．J Cell Biochem，2018，119（8）：6943-6952．DOI：10.1002/jcb.26898.
［38］NIE Z，ZHU H，GU M.Reduced colorectal cancer incidence in type 2 diabetic patients treated with metformin：a meta-analysis［J］．Pharm Biol，2016，54（11）：2636-2642．DOI：10.1080/13880209.2016.1176057.
［39］HOSONO K，ENDO H，TAKAHASHI H，et al．Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial［J］．Cancer Prev Res：Phila，2010，3（9）：1077-1083．DOI：10.1158/1940-6207.capr-10-0186.
［40］MIRANDA V C，BRAGHIROLI M I，FARIA L D，et al．Phase 2 trial of metformin combined with 5-fluorouracil in patients with refractory metastatic colorectal cancer［J］．Clin Colorectal Cancer，2016，15（4）：321-328.e1．DOI：10.1016/j.clcc.2016.04.011.
［41］RAHIB L，SMITH B D，AIZENBERG R，et al．Projecting cancer incidence and deaths to 2030：the unexpected burden of thyroid，liver，and pancreas cancers in the United States［J］．Cancer Res，2014，74（11）：2913-2921.
［42］CIFARELLI V，LASHINGER L M，DEVLIN K L，et al．Metformin and rapamycin reduce pancreatic cancer growth in obese prediabetic mice by distinct microRNA-regulated mechanisms［J］．Diabetes，2015，64（5）：1632-1642．DOI：10.2337/db14-1132.
［43］LI Y，LI L，ZHANG G，et al．Crucial microRNAs and genes in metformin's anti-pancreatic cancer effect explored by microRNA-mRNA integrated analysis［J］．Invest New Drugs，2018，36（1）：20-27．DOI：10.1007/s10637-017-0508-2.
［44］CHAITEERAKIJ R，PETERSEN G M，BAMLET W R，et al．Metformin use and survival of patients with pancreatic cancer：a cautionary lesson［J］．J Clin Oncol，2016，34（16）：1898-1904．DOI：10.1200/jco.2015.63.3511.
［45］AMIN S，MHANGO G，LIN J，et al．Metformin improves survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and pre-existing diabetes：a propensity score analysis［J］．Am J Gastroenterol，2016，111（9）：1350-1357．DOI：10.1038/ajg.2016.288.
［46］PUSCEDDU S，VERNIERI C，DI MAIO M，et al．Metformin use is associated with longer progression-free survival of patients with diabetes and pancreatic neuroendocrine tumors receiving everolimus and/or somatostatin analogues［J］．Gastroenterology，2018，155（2）：479-489.e7．DOI：10.1053/j.gastro.2018.04.010.
［47］EL-SERAG H B.Hepatocellular carcinoma：recent trends in the United States［J］．Gastroenterology，2004，127（5 Suppl 1）：S27-34.
［48］DECENSI A，PUNTONI M，GOODWIN P，et al．Metformin and cancer risk in diabetic patients：a systematic review and meta-analysis［J］．Cancer Prev Res Phila Pa，2010，3（11）：1451-1461．DOI：10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157.
［49］EL-SERAG H B，RICHARDSON P A，EVERHART J E.The role of diabetes in hepatocellular carcinoma：a case-control study among United States Veterans［J］．Am J Gastroenterol，2001，96（8）：2462-2467.
［50］RAHMAN M T，NAKAYAMA K，ISHIKAWA M，et al．Fatty acid synthase is a potential therapeutic target in estrogen receptor-/progesterone receptor-positive endometrioid endometrial cancer［J］．Oncology，2013，84（3）：166-173．DOI：10.1159/000342967.
［51］SWIERCZYNSKI J，SLEDZINSKI T.Metabolic and regulatory function of fatty acid synthase［J］．Postepy Biochem，2012，58（2）：175-185.
［52］ZHENG L，YANG W，WU F，et al．Prognostic significance of AMPK activation and therapeutic effects of metformin in hepatocellular carcinoma［J］．Clin Cancer Res，2013，19（19）：5372-5380．DOI：10.1158/1078-0432.ccr-13-0203.
［53］SHI W Y，XIAO D，WANG L，et al．Therapeutic metformin/AMPK activation blocked lymphoma cell growth via inhibition of mTOR pathway and induction of autophagy［J］．Cell Death Dis，2012，3：e275．DOI：10.1038/cddis.2012.13.
［54］彭晓韧，刘燕，邹大进，等，二甲双胍对人肝癌细胞HepG2增殖及脂肪酸合酶的影响［J］．医学研究生学报，2015，28（4）：360-364.
［55］SUN Y，TAO C，HUANG X，et al．Metformin induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma HepG2 cells by activating an AMPK/p53/miR-23a/FOXA1 pathway［J］．Onco Targets Ther，2016，9：2845-2853．DOI：10.2147/ott.s99770.
［56］MIYOSHI H，KATO K，IWAMA H，et al．Effect of the anti-diabetic drug metformin in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo［J］．Int J Oncol，2014，45（1）：322-332．DOI：10.3892/ijo.2014.2419.
［57］SINGH S，SINGH P P，SINGH A G，et al．Anti-diabetic medications and the risk of hepatocellular cancer：a systematic review and meta-analysis［J］．Am J Gastroenterol，2013，108（6）：881-892．DOI：10.1038/ajg.2013.5.

[1]	朱晨, 余嘉文, 江昊, 甘盼盼, 夏天, 徐海涛, 杜瀛瀛. 消化系统肿瘤血脂特征对正常相位角的预测价值研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(27): 3385-3390.
[2]	田珂, 冷秋枫, 吕晶, 苗国英, 王新慧, 谢辉, 刘渠, 姚春霞. 二甲双胍通过NLRP3炎症小体通路对皮肤角质形成细胞增殖和凋亡的双向调节研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(06): 742-750.
[3]	何宇福, 佟文英, 王芳, 李丽霞, 何俊冰, 邵义明. 入院前使用二甲双胍对糖尿病合并脓毒症患者临床结局的影响[J]. 中国全科医学, 2024, 27(09): 1034-1041.
[4]	邓煜璇, 黄学君, 江妍霞. 二甲双胍治疗糖尿病肾病的研究进展[J]. 中国全科医学, 2024, 27(03): 262-267.
[5]	尚葛础, 王潇永, 高燕. 瑞舒伐他汀钙联合二甲双胍通过调控葡萄糖转运蛋白4表达发挥对糖尿病大鼠肾脏的保护作用研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(18): 2291-2296.
[6]	陈玉英, 李晓冬, 汤云昭, 李代清. 不同剂量卡格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效的Meta分析[J]. 中国全科医学, 2022, 25(15): 1888-1896,1905.
[7]	苏鹏, 刘宇琨, 梁小华, 刘鑫, 于耀惠, 黄鹏飞, 白玉茹, 何晓燕, 沈志红, 马冬. 降低二甲双胍联合阿卡波糖治疗不佳的2型糖尿病患者不良事件风险：加用二肽基肽酶-4抑制剂优于胰岛素[J]. 中国全科医学, 2022, 25(09): 1054-1061.
[8]	刘畅，周祎灵，汪洋，谭霁雪，安康，安振梅，何龙韬，李舍予. 门诊2型糖尿病患者应用二甲双胍缓释片的知识、态度与实践研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(36): 4593-4598.
[9]	张东红，李强. 糖化白蛋白与糖化血红蛋白比值的临床应用进展[J]. 中国全科医学, 2020, 23(17): 2105-2109.
[10]	黄娜娜1，陈述林2*. 胰岛素联合不同口服降糖药物对2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度和颈动脉粥样硬化斑块指数的影响研究[J]. 中国全科医学, 2018, 21(4): 435-438.
[11]	黄神安，钱霞，张丽华，尚红卫，熊萍，方念. 内镜黏膜下剥离术辅助诊治原发性胃淋巴瘤的效果研究[J]. 中国全科医学, 2018, 21(23): 2818-2822.
[12]	韩洪超，许洁，王爱坤，徐越超. 以静脉血栓形成为早期临床表现的消化道恶性肿瘤的临床特点研究[J]. 中国全科医学, 2018, 21(22): 2716-2719.
[13]	何伟明1，卢光兴1，梁碧玉1，何玉清2，3*. 肿瘤标志物联合检测在消化系统肿瘤中的研究现状及应用前景[J]. 中国全科医学, 2018, 21(14): 1750-1756.
[14]	魏伟平，全会标*，陈道雄，陈开宁. 二甲双胍联合艾塞那肽治疗新诊断超重2型糖尿病的疗效观察[J]. 中国全科医学, 2017, 20(34): 4278-4283.
[15]	李春叶，孙彩霞，谢荣，刘堂华，袁雯，苏兆亮. 二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗神经病理性疼痛的疗效及安全性分析[J]. 中国全科医学, 2016, 19(15): 1749-1754.