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           功能产生消极影响      ［3］ 。海马作为承载人类认知功能的重要脑                 胞淋巴瘤 2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）不仅可以直接阻止
           区，在记忆方面尤为重要。线粒体对脑缺血、缺氧极为敏感，                         Bcl-2 蛋白相关 X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）促
           其功能异常可造成脑能量供应不足，导致脑神经元凋亡与坏                          进 MPTP 持续开放的作用，还可以与 Bax 竞争性结合 MPTP，
           死。因此，线粒体功能异常是 VaD 发病的重要病理特征，也                       发挥抗凋亡作用。天然抗氧化剂 α- 硫辛酸和针刺干预可通
           是加重脑血管损伤和认知功能障碍的首要环节。研究表明，                          过降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，上调超
           线粒体是缺血性疾病的治疗靶点之一，而通过线粒体功能调                          氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，缓解线粒
           节能量代谢改善 VaD 认知功能的关注度尚且不足              ［4］ 。本文将      体膜电位下降，保护线粒体功能，减轻大脑能量供应不足和
           从不同角度深入分析海马线粒体功能异常与 VaD 认知功能障                       细胞凋亡造成的认知功能障碍          ［12］ 。
           碍的内在机制，以期为 VaD 认知功能的防治提供新思路，进                       2 线粒体自噬异常
           而提升患者生存质量。                                              研究发现，PINK1 蛋白与 Parkin 蛋白协同调控线粒体自
               本文采用主题词及其自由词相结合的方式确定检索策                         噬，在线粒体自噬过程中起到“感受器”与“适配器”的关
           略，以中文关键词“线粒体”“血管性痴呆”“认知”“海                          键作用  ［13］ 。PINK1 蛋白是主要位于线粒体外膜上的一种蛋白
           马”检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学                          激酶，当神经元因缺血、缺氧受损时，线粒体膜电位下降，
           文献服务系统；以英文关键词“Mitochondria”“vascular de             使 PINK1 蛋白不能跨膜运输到线粒体内而大量聚集在线粒体
           mentia”“cognition”“hippocampus” 检 索 PubMed、Web of   外膜，PINK1 蛋白召集并活化细胞质中 E3 泛素化酶 Parkin 与
           Science。检索时间为建库至 2021 年 12 月，语种限定为中文                MAP1LC3（LC3）结合，形成自噬小体，清除受损细胞，起到
           和英文。检索目标限定为符合海马线粒体功能与血管性痴呆                          保护细胞的作用     ［14］ 。UZDENSKY 等 ［15］ 研究发现，在大鼠脑
           的临床及综述文献。                                           梗死模型建立 4 h 后即可观察到缺血半暗带 PINK1、Parkin 蛋
           1 线粒体膜异常                                            白表达上调，提示其在脑缺血时可起到调节作用。在大脑中
               线粒体渗透性转换孔（mitochondrial permeablity transition   动脉闭塞导致认知功能障碍的病理过程中显示，海马区神经
           pore，MPTP）是目前发现治疗线粒体功能障碍的新靶点。研                      元线粒体外膜中 PINK1 蛋白大量积累，Parkin/p62 线粒体易位
           究发现，当细胞处于应激或损伤时，在内膜与外膜之间会形                          显著增加，线粒体自噬被激活          ［16］ 。当腹腔注射三甲基腺嘌呤，
           成 1.0~1.3 nm 的非选择性通道即为 MPTP。MPTP 对在细胞               抑制脑损伤模型鼠脑皮质 PINK1/Parkin 信号时，脑内线粒体
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           内信号转导系统具有重要作用的 Ca 浓度变化极为敏感。当                        自噬活性降低，认知功能损伤减轻            ［17］ 。此外，Beclin-1 可介
           细胞内钙超载时，通过诱导线粒体膜蛋白构象可形成并开启                          导自噬蛋白定位于吞噬泡，调节自噬体的形成与成熟，是一
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           MPTP 对钙超载进行调节。细胞内 Ca 失调也与 VaD 的形成                   种在自噬体形成中起核心作用的因子             ［18］ 。在重度或长期脑缺
           密切相关。当脑组织缺血、缺氧时，脑组织中三磷酸腺苷（ATP）                      血、缺氧时，大量 ROS 和自由基的释放引起氧化应激，通过
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           酶活性下降，Na -K -ATP 酶和 Ca -ATP 酶活性降低，使细                上调 Beclin-1 表达诱导细胞启动自噬机制清除受损线粒体以
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           胞内 Na 、Ca 浓度增加，造成钙超载，使脑神经元不同程度                      保护细胞   ［19］ 。但有研究发现，通过注射抑制剂西地那非显著
           地受损或丢失，引起认知功能障碍，形成 VaD              ［5］ 。适度开放       降低大鼠 Beclin1 表达，可改善多微梗死慢性低灌注血管性认
           MPTP 可促进线粒体清除有害分子物质，持久开放则会导致不                       知功能障碍大鼠的认知功能，反之可提高线粒体自噬活性，
           可逆恢复，如造成线粒体基质肿胀、内膜去极化、ATP 水解等，                      加重大鼠认知功能障碍        ［20］ 。因此，线粒体自噬在缺血性脑损
           导致细胞坏死或凋亡       ［6］ 。                               伤疾病中起到“双刃剑”的作用，对于激活或抑制线粒体自
               此外，线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，     噬治疗缺血性疾病的机制仍需进一步研究。
           MMP）是产生 ATP 的驱动因素。ZOROVA 等          ［7］ 研究发现，           关于通过调节线粒体自噬以改善 VaD 认知功能的研究表
           细胞内 ATP 和 MMP 保持稳定水平，这种稳定水平被认为是                     明，雷帕霉素（rapamycin，RAPA）可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋
           细胞发挥正常功能的必要条件。MMP 异常是损伤 VaD 认知功                     白激酶 B/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）途径
           能的重要机制之一。MMP 的形成和维持受 ATP 含量的影响，                     抑制神经元凋亡和上调线粒体自噬相关蛋白增加自噬体数量，
           当脑组织缺血、缺氧时，ATP 需求间接依赖于细胞线粒体内                        缓解神经元损伤和线粒体功能障碍            ［21］ 。中药当归、川芎中有
           膜质子渗漏，导致线粒体膜电位不可逆地下降，使 ATP 生产                       效成分阿魏酸（ferulic acid，FA）可通过诱导线粒体自噬，保
           效率降低   ［8］ 。缺氧时线粒体还将受到氧化损伤并启动细胞凋                    护因糖氧剥夺（oxygen-glucose deprivation，OGD）引起的脑
           亡程序，分泌凋亡蛋白和凋亡诱发因子，引起一系列级联反                          微血管内皮细胞损伤，减轻 VaD         ［22］ 。此外，成熟的番茄、胡
           应导致细胞凋亡     ［9］ 。因此，选择性调节 MMP 是治疗 MMP 相             萝卜、西瓜、番木瓜等果实中含有的番茄红素可通过清除过
           关疾病的有效方法。                                           氧化自由基，降低细胞 ROS 水平，缓解线粒体膜电位，降低
               针对线粒体膜治疗方面，国内外学者做了很多研究。目前，                      MPTP 过度开放引发线粒体自噬与凋亡，预防 VaD             ［23］ 。
           已知具有抗氧化和抗炎活性的天然产物对 MPTP 的形成有益。                      3 线粒体氧自由基稳态异常
           蛋白亲环素 D（Cyclophilin D，CypD）是唯一被遗传学证实的                   脑组织可消耗供应机体总氧量的 20%。与其他器官相比，
           MPTP 开放的正调节因子，通过 CypD 抑制剂可预防因 MPTP                  由于脑组织具备高耗氧量和较低水平的内源性抗氧化清除酶，
           过度开放导致的细胞凋亡         ［10］ 。CHEN 等 ［11］ 研究发现，B 细      使得脑组织中枢神经系统更加容易受到氧化应激的影响。在
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