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图 5 试验组与对照组 ADR 发生率比较的森林图
Figure 5 Forest plot for the comparison of the rate of adverse reactions
between the CAZ-AVI and control groups
图 6 临床治愈率的 Begg's 漏斗图
Figure 6 Begg's funnel plot assessing the existence of publication bias in
included articles regarding the clinical cure rate 结果发现，异质性主要来源于可能受纳入文献 LUCASTI 等
学意义〔OR=1.01，95%CI（0.77，1.34），P=0.92〕。死亡率
的异质性主要来源于 TORRES 等 ［17］ ，剔除该文献后，各研
2
究间异质性降低（I =0，P=0.43），采用固定效应模型进行分
析，Meta 分析结果显示，试验组死亡率低于对照组，差异有
统计学意义〔OR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.000 5〕。
3 讨论
本文通过 Meta 分析比较了含 CAZ/AVI 与不含 CAZ/AVI
的抗菌药物治疗方案治疗 MDR-EB 感染的有效性与安全性。
从循证医学的角度为治疗重症感染提供了选药依据。
对于有效性来说，Meta 分析结果显示：含有 CAZ/AVI 的
试验组与不含 CAZ/AVI 的对照组治疗 MDR-EB 感染，其临床
治愈率和细菌清除率无明显优势，但是能显著降低患者的死
亡率。本文纳入的研究中，对照组多为含碳青霉烯类的单药
或联用方案，临床治愈率和细菌清除率间未发现显著差异，
这与 CHEN 等 ［24］ 已经证明 CAZ/AVI 与包括碳青霉烯类在内
的其他药物治疗各种感染的疗效相当结论相似。由于耐药菌
株的出现和传统的 β- 内酰胺类抑制剂对碳青霉烯类的抑制
活性低下，导致“第二代”β- 内酰胺酶抑制剂的开发——
包括 AVI 在内的新一代 β- 内酰胺酶抑制剂是基于非 β- 内
酰胺结构，其抗菌谱被扩展到可以抑制产 A 类碳青霉烯酶的
CRE（如肺炎克雷伯菌）感染，但是可能由于 MDR-EB 感染
的患者病情重、病程长、多种疾病因素并存等复杂的医学背
景，并不能提高患者的临床治愈率和细菌清除率。另外，由
于 CAZ/AVI 具有较低的药物 - 药物相互作用潜力，患者耐受
性良好，以及严重 ADR 几乎未见报道，在治疗 MDR-EB 感
染时，相较于其他治疗选择可能很大程度上避免除患者疾病
本身之外的药源性的死亡不良事件，因此，其死亡率可能更低。
所以，CAZ/AVI 可能是重症感染，特别是 CRE 感染患者的一
个有价值的、新的治疗选择 ［24-25］ 。
在安全性方面，CAZ/AVI 试验组与对照组的 ADR 发生率
不存在显著差异（P=0.84）。但是对照组可能发生更多严重
的 ADR，如肝肾功能损害和中枢神经系统相关 ADR，试验组
的 ADR 主要为消化道反应，且多为一过性，患者症状较轻，
因此含 CAZ/AVI 的试验组可能更加安全且耐受性更好。然而，
值得注意的是，试验组的 ADR 发生率略高于对照组，MDR-
EB 感染的患者本身病情重，即使是轻微的打击也可能延长患
者病程，影响预后，因此，临床医师在使用 CAZ/AVI 时，仍
必须重视及积极处理其相关 ADR。
敏感性亚组分析结果显示：致病菌类型是否单一、文献
质量高低、试验组是否联合用药或有无随访可能是细菌清除
率异质性来源的重要因素。究其原因，文献质量越高，其试
验方法学设计越复杂全面，如高质量的 RCT 文献运用了随机
及盲法等方法，增加了试验的不确定性，从而可能导致异质
性的发生。同样，试验组联合用药或致病菌中包含了多种细菌，
增加的其他治疗药物或其他细菌均可能导致异质性。另外，
对患者进行随访，随访时患者所处环境各异，对治疗结局影
响较大，也可能导致异质性。通过一一剔除各个纳入文献分析，
［16］
、
TORRES 等 ［17］ 及 CARMELI 等 ［12］ 的临床试验方法学影响，
3 项研究异质性较大的共同原因可能是三者均为多中心、大型
临床试验，参与研究的患者来自世界各地的医院，纳入人群
的个体差异较大，病原微生物的流行趋势及耐药程度不一，
重要的是，给予患者相同的治疗方案时，但不能反映药物的
使用方式相同，例如，TORRES 等 ［17］ 提到，美罗培南标准给
药方式为每 8 h 静脉滴注 30 min，但有些机构给予延长或连续
注入，可能对治疗结局有较大的影响。所以，结果可能存在
一定的选择性偏倚和处方偏倚。