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           在临床表现、影像学检查、病理检查上与 ILD 一致；（2）药                                  表 1 诱导 OP 的抗肿瘤药物分类
           物暴露和症状发生有时间关联；（3）排除其他可能原因引起                         Table 1 Classification of anticancer drugs inducing organizing pneumonia
           的 ILD；（4）停用可疑药物后症状缓解，或者停用药物且使                                     种类                 代表药物
           用糖皮质激素后病情好转，再次应用药物后疾病恶化。DIILD                        传统化 抗肿瘤抗生素             博来霉素
                                                                疗药物 抗代谢药               阿扎胞苷、吉西他滨、地西他滨
           根据影像学检查和 / 或病理检查结果分为普通型间质性肺                                铂类               奥沙利铂
           炎、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，            拓扑异构酶抑制剂         伊立替康
                                                                      蛋白酶体抑制剂          硼替佐米
           NSIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、过敏性
                                                                分子靶 mTOR 抑制剂           雷帕霉素、依维莫司
           肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、弥漫性肺泡损伤等         向药物 TKI 抑制剂
           多种亚型，同一药物可引起多种亚型病变，而不同药物也可                                 EGFR 抑制剂         西妥昔单抗、吉非替尼
                                                                      ALK 抑制剂          克唑替尼、塞来替尼
           引起同一亚型表现。目前针对药物诱导的不同亚型的 ILD 的                              抗 CD20 抑制剂       利妥昔单抗
           研究较少，OP 是最常见的 DIILD 亚型。                              免疫治 CTLA-4 抑制剂         ipilimumab
               本研究拟定义药物诱导的 OP 为 drug-induced organizing         疗药物 PD-1 抑制剂           nivolumab，pembrolizumab
                                                                      PD-L1 抑制剂        durvalumab
           pneumonia，简称 DIOP。参考 DIILD 的诊断要点，DIOP 诊断
                                                                临床试 抗体药物偶联物
           需考虑以下几点：（1）临床表现、影像学或病理检查结果与                         验新药   a  PI3K/AKT/mTOR 抑制剂
           OP 一致；（2）药物暴露和症状发生有时间关联；（3）排除                              表观遗传学药物
                                                                     a
           其他可能原因引起的 OP；（4）停用可疑药物后症状缓解，                           注： 表示文献［7］中未提及致 OP 的具体药物名，仅提及分类；
           或者停用药物且使用糖皮质激素后病情好转，再次应用药物                          OP=机化性肺炎，mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，TKI=酪氨酸激酶，
                                                               EGFR= 表皮生长因子受体，ALK= 间变性淋巴瘤激酶，CTLA-4= 细
           后疾病恶化。由于药物所致 OP 仅有少数患者行病理检查，本
                                                               胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 ，PD-1= 程序性细胞死亡受体 1，PD-
           文将影像学上表现为 OP 但未行病理检查的患者也纳入讨论。
                                                               L1= 程序性细胞死亡配体 1 ，PI3K= 胞内磷脂酰肌醇激酶 ，AKT= 蛋
           参考美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸协会（ERS）间质性肺                       白激酶 B
           炎的分类标准    ［2-3］ ，影像学表现为典型 OP（双肺多发实变影），
           归类于 DIOP，如病理检查证实 OP 则 DIOP 证据等级高。                       博来霉素   ［8］ 可引起 OP，少数可导致急性纤维素性 OP。
               OP 主要病理特征为肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管                       博来霉素是用于诱导小鼠肺纤维化使用最广泛的药物                   ［9］ 。博
           至终末细支气管腔内有肉芽组织形成，包含成纤维细胞、肌                          来霉素引起 OP 的机制尚不明确，但部分研究表明，活性氧产
           成纤维细胞和松散的连接基质。OP 常继发于其他因素，如感                        生、诱导 DNA 损伤、抑制新的 DNA 合成         ［10-12］ 等可能与药物
           染、药物、肿瘤、结缔组织病、胃食管反流引起的微吸入或                          诱导肺损伤有关，而使用抗氧化剂可以抑制博来霉素诱导的
           有毒气体的吸入等。很多药物可引起 OP，影像学表现常为单                        肺损伤。
           一或多发实变影，2012 年法国 COTTIN 等         ［4］ 在总结隐源性            核苷酸类似物主要是模仿嘌呤、嘧啶等代谢物，可干扰
           OP（cryptogenic organizing pneumonia，COP）时，列举了引起     DNA 合成的细胞代谢途径，用于治疗白血病、卵巢癌、乳腺
           OP 的部分药物，并提及了“药物引起的呼吸系统疾病”的网                        癌等。阿扎胞苷、吉西他滨、地西他滨均是胞嘧啶类似物，
           站（www.pneumotox.com），其对引起 OP 的药物进行了总结，              国外先后报道了 3 例阿扎胞苷引起的 OP           ［13-15］ ，均由病理活
           列举了 114 类。其中，抗肿瘤药物是最常见的引起 OP 的药物                    检证实，也有地西他滨        ［16］ 引起 OP 的个案报道。其致病机制
           之一。本文搜索了近年国内外抗肿瘤药物诱导的 OP 的文献，                       尚不清楚，在吉西他滨相关研究中发现促炎分子释放增强，
           就此进行综述。                                             后期可能损害肺血管并驱动肺部炎症激活。
           1 引起 OP 的抗肿瘤药物                                          消化道肿瘤治疗中最常用的化疗方案是 FOLFOX（奥沙
               已报道的引起 OP 的药物有 100 多种，如抗肿瘤药物、                   利铂、5- 氟尿嘧啶、亚叶酸钙）或 FOLFIRI（伊立替康、5- 氟
           抗风湿类药物、胺碘酮、干扰素、美沙拉嗪               ［5］ 、β 受体阻滞       尿嘧啶、亚叶酸钙），其中 5- 氟尿嘧啶、亚叶酸钙在过去几
           剂、拉莫三嗪     ［6］ 等。其中抗肿瘤药物是最常见的引起 OP 的                十年的应用中没有引发 OP 的报道，多项研究表明最可能引起
           药物。抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的同时，易造成正常组织                          OP 的是奥沙利铂    ［17-18］ 或伊立替康 ［19-20］ 。铂类药物作用机制
           的损害，其中肺是经常累及的器官之一，而所致 ILD 的常见                       是抑制 DNA 合成和修复，减少转录，也可通过增加细胞内自
           表型是 OP，并逐渐开始受到重视。然而，抗肿瘤治疗中鉴别                        由基的浓度引起肺损伤        ［21］ 。伊立替康是拓扑异构酶抑制剂，
           DIOP 是相对困难的，主要由于多个化疗药物联合治疗，有时                       拓扑异构酶参与催化 DNA 骨架断裂和重新结合，而抑制拓扑
           还伴随放疗，且常包含多种 OP 致病因素，例如吸烟、感染、                       异构酶可使 DNA 修复受抑制，诱导肿瘤细胞死亡，但正常肺
           微吸入等，另外，肿瘤本身也可引起 OP。在诱导 OP 的抗肿                      泡上皮细胞可能也会受到附带损伤。另外，伊立替康治疗间质
           瘤药物中，传统的化疗药物、分子靶向药物、免疫治疗药物                          性肺炎患者支气管肺泡灌洗液中显示淋巴细胞占优势，免疫系
           以及一些尚处于临床试验中的抗癌新药等均可能引起 OP，详                        统在伊立替康诱导 OP 的发生、发展中可能也起着重要作用。
           见表 1。                                                   硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，可抑制肿瘤抑制蛋白的降
           1.1 化疗药物 传统化疗药物种类繁多，已有大量引起肺损                        解，从而延长其抗肿瘤作用时间，使细胞周期停滞，诱导细
           害的药物毒副作用的报道，部分药物可引起 OP。                             胞凋亡。VANDEIX 等    ［22］ 首次报道了经病理检查证实的硼替
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