Page 113 - 中国全科医学2022-14
P. 113

·1774· http://www.chinagp.net   E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn


           佐米诱导 OP 的案例，研究显示硼替佐米引起 OP 的机制可能                     总结 170 例使用 nivolumab 的患者，20 例出现间质性肺炎，其
           是由于 NF-κB 通路失调、炎症级联反应激活所致。                          中 13 例为 OP。PD-L1 抑制剂 durvalumab 还可引起弥散性微
           1.2 靶向治疗 针对小分子靶点的药物中，哺乳动物雷帕                         小结节型 OP（MNOP）     ［42］ ，影像学表现为多发微小结节影。
           霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是 OP 的常见致病药物。依维                       1.4 其他试验新药 一项对Ⅳ期肿瘤使用最新抗肿瘤药物的
           莫司可选择性地抑制 mTOR 从而起到抗肿瘤作用，在多种                        Ⅰ期临床试验结果显示，2 499 例患者中 2.4% 发生 DIILD（影
           恶性肿瘤（如肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤、乳腺癌）和                          像学诊断），其中 OP 表型占 26.7%       ［7］ 。新药根据机制不同
           Waldenstrom 巨球蛋白血症的治疗中广泛应用。依维莫司治疗                   可分为抗体药物偶联物、胞内磷脂酰肌醇激酶 （PI3K）/ 蛋白
           后出现 DIILD 的比例是 20%~58%     ［23-24］ ，而影像学上 OP 表      激酶 B（AKT）/mTOR 抑制剂、表观遗传学药物、DNA 修复
           型占比最大，高达 70%~78%。也有病理检查证实依维莫司导                      缺陷抑制剂及其他。抗体药物偶联物中 91.7% 的间质损害呈
           致 OP 的相关个案报道      ［25-26］ 。mTOR 抑制剂是胞内磷脂酰肌          DIOP 表现，其他类型的新药也有少数 DIOP 表现。
           醇激酶（PI3K）相关激酶，其作用机制是选择性地磷酸化蛋                            总体来说，不同抗肿瘤药物 DIOP 的机制有所不同，主
           白质中的丝氨酸或苏氨酸残基，从而调节细胞。依维莫司诱                          要分为：（1）药物本身细胞毒性           ［43］ ；（2）代谢时游离氧自
           导 OP 的机制可能是免疫介导的        ［27］ ，患者 CD4/CD8 比值增高。      由基 ［44］ 直接或间接造成肺损伤；（3）免疫系统异常激活。
               在许多实体瘤中，酪氨酸激酶受体突变及下游信号通路                        抗肿瘤化疗药物诱导 DNA 损伤、氧化应激、细胞衰老和死亡，
           起到驱动癌基因的作用。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）包括表                         杀灭肿瘤细胞     ［45］ 的同时也会损伤正常肺上皮细胞。衰老及死
           皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、                        亡细胞的沉积，使肺暴露于受损的生理修复机制中，从而进
           MET、ROS 等多个靶点，如 EGFR 靶标吉非替尼，ALK 靶标                  一步加重肺损伤。
           克唑替尼、塞来替尼等。西妥昔单抗是 EGFR 靶向的单克隆                       2 DIOP 的临床表现
           抗体，用于治疗头颈部鳞状细胞癌和结肠转移癌、肺转移癌，                             抗肿瘤药物诱导的 OP 症状常是非特异性的，最常见的
           可诱导 OP  ［28］ ，其机制可能与 EGFR 靶标有关，抑制 EGFR              症状是呼吸困难和干咳，有时也可出现发热、胸痛。部分患
           可降低肺泡上皮细胞的增殖和再生能力。西妥昔单抗还能下                          者无症状，仅在肿瘤治疗随访复查 CT 时发现 OP              ［36］ 。美国
           调细胞外基质的基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子（VEGF）                       国家癌症研究所为了使治疗相关不良事件的术语标准化，对
           表达 ［29］ ，从而损害肺的生理重塑功能，刺激异常修复。ALK                    药物治疗后不良反应肺炎症状进行分级             ［46］ ，1 级轻度：无症状，
           抑制剂用于治疗 ALK 基因重排的非小细胞肺癌，一项单中心                       仅影像学表现；2 级中度：有症状，但不影响日常活动；3 级
           回顾性研究    ［30］ 发现 12.5% 的患者在应用 ALK 抑制剂药物治            重度：有症状，影响日常活动或者需要吸氧；4 级有生命威胁
           疗后出现肺损伤，其中 86% 的患者 CT 表现为 OP，机制可能                   或者不能自理：有生命危险，或者需要机械通气支持；5 级致
           与 TKI 的治疗作用相关，TKI 可以使肿瘤细胞中被抑制的免                     命：死亡。
           疫反应再次激活     ［31］ ，而这可能影响正常上皮细胞稳态。                   3 DIOP 的影像学及病理特点
               利妥昔单抗结合 CD20，用于治疗淋巴瘤、慢性淋巴细胞                         DIOP 尚无明确的影像学检查及病理检查标准，可参考
           白血病以及自身免疫性疾病。少数案例报道了利妥昔单抗相                          COP 标准。OP 在高分辨薄层 CT（HRCT）上表现为多发斑片
           关 DIOP ［32］ ，其机制尚不清楚，但已有研究表明该药物可引                   状实变影或者结节影，以胸膜下分布为主，也可表现为支气
           起补体级联反应激活、B 淋巴细胞清除、促炎因子〔 肿瘤坏                        管血管束分布，需与感染、血管炎、结节病、肺泡癌、淋巴瘤、
           死因子 α（TNF-α）、干扰素 γ、白介素类〕释放               ［33］ 。     嗜酸性肺炎、NSIP 相鉴别。在抗肿瘤治疗中，需要特别注意
           1.3 免疫治疗 免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的药物，                        与肿瘤本身进展或者出现新的转移灶鉴别，这需要有经验的
           细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂、程序性                    放射科医师、呼吸病学医师（包含 1 名肺癌专家及 1 名间质
           细胞死亡受体 1（PD-1）抑制剂及其配体 PD-L1 抑制剂是近                   病专家）共同判断 CT 结果，得出结论。最常见的 DIOP 影像
           期用于黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤的新型单克隆抗体。                          学表现是单侧或双侧实变影，散在分布，下肺最常累及，可
           但随之而来的免疫相关并发症也不断被发现。已有 CTLA-4、                      伴空气支气管征；实变周围可见轻度支气管扩张，有时伴网
           PD-1 或 PD-L1 单抗治疗肿瘤后出现 OP 的案例报道          ［34-35］ 。  状阴影；对于非典型表现，如支气管血管束分布的小结节影，
           在免疫检查点抑制剂治疗中，DIOP 的机制可能涉及免疫应                        需要有经验的影像科专家判断；磨玻璃衰减也是一大特征；
           答的过度激活     ［36］ ，如 T 淋巴细胞、CD4 细胞、CD8 细胞的            反晕征、带状影也是特征性改变，典型影像表现见图 1~4。
           浸润，其自身免疫反应可能导致全身多个系统疾病，其中也                              当影像学表现不典型、无法诊断时，可以考虑进一步行
           包括 OP。PD-1 抑制剂与其他免疫检查点抑制剂（PD-L1 或                   病理学检查以明确诊断。然而在怀疑药物引起的肺损伤患者
           CTLA-4）联用时，肺损害发生率可能会更高，可能与联合治                       中，行组织病理检查的仅占少数            ［48］ ，主要手段有支气管镜
           疗时免疫应答加倍强化相关。肺癌合并特发性肺纤维化（IPF）                       下穿刺活检、CT 引导下穿刺活检、胸腔镜下肺部分切除。OP
           的患者应用 nivolumab 后可出现 OP      ［37］ 。nivolumab 相关 OP  病理上主要特征是细支气管、肺泡管、肺泡的腔内机化栓子
           常发生在开始治疗后 2 周       ［38］ ，也有 27 个月后出现 OP 的病         形成，呈斑块状分布，不破坏肺部结构，时相一致，可伴轻
           例 ［39］ 。有研究总结 144 例 nivolumab 相关 ILD 患者的临床表型，       度的慢性间质性炎症，Ⅱ型肺泡上皮化生，肺泡巨噬细胞增多。
           47.2% 的患者 CT 表型为 OP，且最常见       ［40］ 。NISHINO 等 ［41］  与 COP 不同，DIOP 病理上常合并 OP 以外的其他特征，如肺
   108   109   110   111   112   113   114   115   116   117   118