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的继发性骨质疏松，但未被充分重视和防治。 且地舒单抗优于利塞膦酸钠，两者安全性均较好 ［15-16］ 。一项
目前对于GIOP的治疗，钙剂与维生素D是基础治疗药物， 为期 3 年的研究表明，地舒单抗可改善绝经后骨质疏松、类
双膦酸盐类、特立帕肽是主要治疗药物，双膦酸盐类、特立 风湿关节炎及类风湿关节炎口服 GCs 患者的桡骨骨密度，且
帕肽能使 GIOP 患者骨密度增加、骨折风险降低；而降钙素主 效果优于双膦酸盐治疗组 ［17］ 。一项荟萃分析结果显示，地
要用于减轻患者骨痛，适用于对上述药物不耐受或有禁忌证 舒单抗与双膦酸盐是治疗 GIOP 的有效药物，且总体安全性较
的患者 ［5-7］ 。然而，上述治疗药物难以满足患者对临床治疗 好 ［18］ 。由此可见，地舒单抗能够增加 GIOP 患者腰椎、髋部、
的预期，新型治疗药物亟待研发。近年来，针对 GIOP 的关键 桡骨骨密度，但其是否能够降低 GIOP 患者的骨折风险，尚需
发病机制——骨转换失衡的重要调节通路，生物靶向治疗药 大样本、长时间的临床研究继续证实。
物取得长足进展，本文聚焦 GIOP，综述地舒单抗、硬骨抑素 2.2 骨 转 换 双 重 调 节 剂 —— 硬 骨 抑 素 单 抗 （sclerostin
单抗和 Dickkopf-1 单抗（DKK-1 单抗）等新型生物靶向药物 monocolonal antibody） 硬骨抑素不仅在骨细胞中表达，也
的治疗作用和应用前景。 在软骨、动脉、钙化平滑肌细胞、肾、脂肪组织、胆管、
1 GIOP 发病机制 附睾和小脑中表达 ［19］ 。硬骨抑素主要与 Wnt 信号通路受体
GCs 通过多重机制引起骨转换失衡，导致 GIOP ［7-11］ ： LRP5/6 的胞外结构域结合，拮抗 Wnt 信号通路与其共受体结
GCs 可直接影响成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、骨基质蛋白 合，进而抑制 Wnt-β-catenin 信号通路传导，降低成骨细胞
代谢，也可通过影响雌激素、生长激素、甲状旁腺素、肌力 活性 ［20］ 。此外，硬骨抑素通过增加骨细胞产生的 RANKL/ 护
等间接导致骨丢失。GCs 上调过氧化物酶体增殖物激活受体 骨素比例，促进破骨细胞生成，一系列基因突变的疾病和动
γ2（PPAR γ2）、Kruppel 样因子 15（KLF15）、CCAAT/ 增 物模型也证实硬骨抑素对骨转换具有抑制骨形成、促进骨吸
强子结合蛋白 α（C/EBPα）、脂肪细胞蛋白 2（aP2）信号 收的双重作用 ［21-24］ 。
通路，抑制 Wnt 信号通路，阻止骨髓间充质干细胞向成骨细 硬骨抑素单抗能够特异性结合硬骨抑素，激活 Wnt 信号
胞分化，减少成骨细胞数量；GCs 通过促进骨细胞产生过多 通路，从而增加成骨细胞活性、促进骨形成，并减少 RANKL
的硬骨抑素及 DKK-1，抑制 Wnt 信号通路，持续降低成骨细 对破骨细胞的活化、抑制骨吸收。硬骨抑素单抗对 GIOP 的
胞数量、活性，导致骨形成下降；GCs 增加核因子 -κB 受体 治疗潜力已经被多项动物实验证实。一项对 2 月龄表达自噬
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活化因子配体（RANKL）、巨噬细胞集落刺激因子生成，减 蛋白标记的雄性转基因小鼠的研究发现，2.8 mg·kg ·d -1
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少护骨素生成，增加破骨细胞数量、活性和寿命；骨细胞在 和 4 mg·kg ·d 甲泼尼龙可显著减少小鼠腰椎、股骨远端
调节成骨细胞、破骨细胞功能，调节骨重建方面发挥重要作用， 的骨小梁体积，减少股骨中段皮质骨骨量和骨强度，进而导
而 GCs 可致骨细胞凋亡，破坏骨微结构；GCs 还可增加蛋白 致 GIOP，给予硬骨抑素单抗治疗，并与未治疗组相比，治
分解代谢，导致Ⅰ型胶原蛋白降解增加 ［7-11］ 。RANKL 介导的 疗组腰椎、股骨远端骨小梁体积和股骨中段皮质骨量明显增
破骨细胞激活、Wnt 信号通路抑制引发的骨形成减少是 GIOP 加，腰椎和股骨中段骨强度明显提升，且硬骨抑素单抗可通
的重要发病机制，也是生物靶向药物地舒单抗、硬骨抑素单 过维持生理性自噬以增加成骨细胞的活性，拮抗 GCs 导致的
抗和 DKK-1 单抗的作用靶点。 骨量减少 ［25］ 。甲泼尼龙导致成年 Wistar 大鼠的骨量减少，
2 GIOP 生物靶向治疗研究进展 而采用硬骨抑素单抗治疗后可增加大鼠骨密度，改善骨微结
2.1 骨吸收抑制剂——地舒单抗（denosumab） 地舒单抗是 构，增加骨强度 ［26］ 。有研究给予 7 周龄小鼠服用地塞米松 3
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特异性 RANKL 完全人源化单克隆免疫球蛋白（Ig）G-2 的单 mg·kg ·d ，并予硬骨抑素单抗治疗，结果显示，与对照组
克隆抗体（以下简称单抗），其能够与 RANKL 特异性结合， 相比，硬骨抑素单抗治疗组抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRAP5b）
使 RANKL 不能与破骨细胞上的核因子 -κB 受体活化因子结 水平明显下降，腰椎和股骨骨量、骨强度明显增加 ［27］ 。
合，导致破骨细胞不能被激活，进而骨吸收活性降低、骨密 目前研究较多的硬骨抑素单抗有 3 种：Blosozumab、
度增加、骨折风险减低 ［12］ 。地舒单抗在我国已被批准用于 Setrusumab（BPS804）、Romosozumab。Romosozumab 已 被 欧
治疗骨折高风险的绝经后骨质疏松，但尚未被批准用于治疗 洲、美国、日本批准用于治疗原发性骨质疏松症或存在高骨
GIOP，而其在国外已经获批用于较多治疗，包括 GIOP 患者、 折风险的绝经后骨质疏松 ［28-30］ 。目前尚未见硬骨抑素抗体治
去势治疗的前列腺癌中高骨折风险者、芳香化酶抑制治疗的 疗 GIOP 的临床研究，但未来该药治疗 GIOP 具有广阔的前景。
乳腺癌中高骨折风险者等。 2.3 骨形成促进剂——DKK-1 单抗 DKK-1 主要由骨细胞产
目前地舒单抗治疗 GIOP 已经取得丰富的临床证据，一 生，也可由 T 淋巴细胞、血小板及乳腺癌、前列腺癌、多发
项随机对照试验纳入肾小球疾病合并 GIOP 患者，比较每 6 个 性骨髓瘤、肺癌细胞表达，是 Wnt-β-catenin 信号通路的天
月皮下注射地舒单抗 60 mg 和每周口服 35 mg 阿仑膦酸钠治 然拮抗剂，DKK-1 表达增加可抑制骨形成，导致骨质疏松的
疗 12 个月的疗效，结果显示地舒单抗对腰椎骨密度的增加情 发生 ［31］ 。此外，DKK-1 还通过其他非 Wnt 信号通路发挥作用，
况优于阿仑膦酸钠 ［13］ 。一项纳入双膦酸盐治疗 GIOP 效果不 诱导免疫抑制，提供适合肿瘤细胞生长的微环境 ［31-32］ 。
佳的研究显示，转换为地舒单抗及特立帕肽治疗 2 年，两组 动物研究表明，DKK-1 单抗可阻断 DKK-1 的作用，促
患者腰椎骨密度明显增加，且安全性相当 ［14］ 。一项多中心随 进骨形成，增加骨密度 ［33-35］ ，还可降低肿瘤坏死因子（TNF）
机对照试验纳入 GIOP 患者为研究对象，给予地舒单抗和利塞 介导的硬骨抑素表达，进而拮抗炎性因子诱发的骨量减少 ［33］ 。
膦酸钠治疗 2 年，结果显示患者腰椎、髋部骨密度明显增加， DKK-1 单抗与硬骨抑素单抗联合应用可增加去卵巢鼠牙槽骨
