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           有学者认为 H 2 O 2 可以充当第二信使，调控 AR 信号通路          ［4］ 。    factor-kappa B，NF-κB）和 cAMP 应答元件结合蛋白（CREB）
           本文将关于氧化应激调节 AR 信号传递分子机制的相关研究                        等，这些转录因子与 AR 基因启动子结合促进 AR 转录。
           进行综述，对 PCa 临床治疗有一定意义。                               H 2 O 2 通过调节 Twist1 二聚体向 Twist1-E2a 异二聚体转变诱导
           1 CRPC 演进中 AR 信号通路发挥重要作用                            Twist1 反式激活与表达，并与 AR 启动子区域的 E-box 序列
               前列腺作为雄激素依赖性器官，生长发育与 AR 信号通                      （CANNTG）结合影响 AR 转录      ［8］ ，见图 2。在体外实验中，
           路密不可分。当 AR 与雄激素结合后引起 AR 构象改变，从热                     当 PCa 细胞系 LNCaP 细胞暴露于 H 2 O 2 后会诱导 Twist1 表达，
           休克蛋白复合体中解离并移动到前列腺间质和腺上皮细胞核                          AR 的表达也逐渐上升；然而，当 LNCaP 细胞暴露于 H 2 O 2 和
           中形成二聚体，与核受体结合介导多种生物学活性，调控前                          自由基清除剂 N- 乙酰半胱氨酸（NAC）中后，过氧化氢被完
           列腺上皮细胞的分泌、生长、增生和凋亡。PCa 的生长和演                        全清除，Twist1 和 AR 基因表达也随之降低；使用 Twist1 特异
           进也离不开 AR 信号，已有研究提示，在 80% 的 CRPC 患者                  性 siRNAs 沉默 Twist1 可以降低 AR 表达；这些结果提示为响
           中 AR 信号通路通过多种方式被重新激活，调节靶基因转录                        应 PCa 细胞中的氧化应激，Twist1 正调控 AR 表达         ［9-10］ 。另
           和 PCa 细胞生长  ［3］ 。首先，AR 与靶细胞核中特定的 DNA 序              外，YB-1 也是一种应激相关蛋白，H 2 O 2 通过激活蛋白激酶 B
           列结合即雄激素应答元件，招募不同的共同激活复合物，例                          （PKB）/ 丝苏氨酸蛋白激酶（Akt）或核糖体蛋白 S6 激酶使
           如类固醇受体共激活子、p300/CBP 相关因子、AR 辅助因子等，                  YB-1 在 Ser102 处磷酸化  ［11］ ，见图 2。磷酸化的 YB-1 核易
           打开染色质结构以促进转录。其次，AR 通过与其他转录因子                        位后与 AR 启动子 Y-box 结合，激活和调控 AR 转录；YB-1
           结合并向靶基因招募额外的辅激活因子来调控转录，或者招                          还可以调节 AR-V7 的表达，促进 CRPC 进展           ［12］ ；YB-1 也
           募一些辅阻遏物与雄激素应答元件结合抑制转录。最后，除                          是 Twist1 的主要靶基因，在翻译水平影响 Twist1 表达，因此
           了经典的 AR 信号，AR 还可以启动核外信号，通过配体非依                      Twist1 和 YB-1 之间的相互调节能够共同促进 AR 转录          ［13］ ，
           赖的方式被激活     ［5］ 。见图 1。                              见图 2。
           2 去势治疗诱导 PCa 细胞氧化应激增加                                   雄激素和 NF-κB 信号通路之间的相互作用可以改变 AR
               正常生理水平的雄激素能够维持前列腺中 ROS 与抗氧化                     转录活性，重新编码 PCa 细胞的转录组，从而影响 PCa 向
           物酶、细胞凋亡与增殖之间的平衡            ［6］ 。ADT 通过阻断 AR 信       CRPC 的转化  ［14］ 。NF-κB 二聚体在细胞质中与核因子 -κB
           号，破坏正常雄激素状态，并提高了体内 3 种还原型烟酰胺                        抑制蛋白（IκB）形成复合物被隔离，H 2 O 2 通过蛋白激酶
           腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的 mRNA 水平，例如                     D（PKD） 激 活 IκB 激 酶（IKK） 复 合 物，IKK 激 活 后 使
           Nox1、Nox2（gp91phox）和 Nox4，同时也降低抗氧化物酶的               NF-κB 与 IκB 解离并向细胞核易位，在此过程中 H 2 O 2 通过
           表达水平，例如锰超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白 1、谷胱甘肽                        Src 介导的两条信号通路激活 PKD。活化的 Src 首先通过 Abl
           过氧化物酶 1 等，导致 ROS 产生过量，加重氧化应激              ［7］ 。     诱导 PKD 在 PH（pleckstrin homology）结构域 Y463 处磷酸化，
           3 氧化应激参与 AR 信号通路重激活促进 CRPC 演进                       使 PH 结构域暴露；其次，在 PKD 的催化结构域和活化环残
           3.1 氧化应激介导转录因子诱导 AR 过表达 AR 过表达是                     基 S738/S742 上被 PKCδ 第二次磷酸化，导致 PKD 完全激活。
           基因扩增的结果，与许多转录因子的表达增加密切相关，如                          IKK 被 PKD 激活后导致 IκBα 蛋白在 Ser32 和 Ser36 处磷酸
           Twist1、Y-box 结合蛋白 -1（YB-1）、核因子 κB（nuclear           化，随后被降解，NF-κB 二聚体从复合物中解离并易位到细


























              注：AR= 雄激素受体，ARE= 雄激素应答元件，TFs= 转录因子，HSP= 热休克蛋白，RTK= 受体酪氨酸激酶，PCAF=p300/CBP 相关因子，
           ARA= 雄激素受体辅助因子，FOXA1= 叉头框蛋白 A1，SRC Family= 类固醇受体共激活子家族
                                               图 1 前列腺癌细胞中 AR 信号分子机制
                                   Figure 1 Diagram of AR signaling molecular mechanism in prostate cancer cells
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