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激酶活化，提高 HIF-1α 的翻译率 ［36-37］ 。总之，在转录和翻 此外，如前所述与氧化应激相关的几个转录因子如 NF-κB
译水平上，ROS 通过介导 HIF-1α 的表达，上调 TXNDC5 在 和 CREB，以同样方式也参与调节 IL-6 的表达 ［42］ ，见图 2。
PCa 细胞中的含量，稳定 AR 功能，以及提高 AR 对低水平雄 随后 IL-6 以配体非依赖途径调控 AR 活性，促进 CRPC 演进。
激素的敏感性。 首先，IL-6 可以替代雄激素功能激活经典的 Janus 激酶（JAK）
3.4 氧化应激介导旁路途经导致 AR 激活 在 CRPC 发展过 / 信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路 ［43］ 。在下游靶
程中，ROS 通过激活肿瘤相关信号通路使 AR 信号以不依赖 基因中，STAT5 诱导 AR 核定位并调控 AR 转录活性激活 AR
雄激素的方式被激活，这些信号通路被称为“旁路途经”。 信号通路；STAT3 与 AR 氨基酸 N 端相互作用并增强 AR 活
H 2 O 2 通过氧化半胱氨酸残基抑制受体酪氨酸激酶的蛋白质酪 性和功能 ［44］ ，见图 2。其次，IL-6 与 IL-6 受体 JAK 结合后，
氨酸磷酸酶（PTPs）活性降低，使受体酪氨酸激酶持续活化， JAK 导致含 Src 同源 2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶磷酸化，通
如表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体等，导致 过激活 Ras 并触发一系列连锁事件，使 MAPK 磷酸化，最终
PI3K/Akt 信号通路激活 ［38］ ，见图 2。AR 信号通路与 PI3K/ 激活 AR 氨基 N 端结构域，提高 AR 靶基因的转录活性 ［45］ 。
Akt/mTOR 信号通路之间存在双向关联，当 AR 信号通路被抑 IL-6 的过度表达也提升了 LNCaP 细胞中 PSA mRNA 的表达水
制时，可通过下调靶基因 FKBP5 的表达，抑制 Akt 去磷酸化， 平，通过上调翻译起始因子 eIF4A（TIF2）使其在没有配体的
从而增强 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，促进肿瘤生长 ［39］ 。Akt 情况下诱导 AR 活性，保护 LNCaP 细胞免受 ADT 诱导的细胞
下游的靶基因叉头框蛋白 A1（FOXA1）与 AR 结合并共同定 凋亡 ［46］ 。见图 2。
位于含有 GATA2 转录因子的染色质上，增强类固醇受体共激 4 抗氧化应激减缓 PCa 向 CRPC 演进
活子向 FOXA1-AR 复合物的募集，促进 AR 下游基因表达 ［40］ 。 越来越多的证据表明，ADT 诱导 PCa 氧化应激增加，并
H 2 O 2 还可以通过激活表皮生长因子受体和血小板衍生生 通过激活 AR 信号通路参与 PCa 向 CRPC 发生、发展和转化。
长因子受体，刺激 Ras 和随后的细胞外信号调节激酶（ERK） 因此，抗氧化应激治疗可能在接受 ADT 的 PCa 患者中发挥重
通路激活。一方面，ERK 磷酸化能够促进 AR 蛋白质降解， 要作用。
提高低分子量 AR 的水平，使其能够以非雄激素依赖的方式 维生素 E 是一种抗氧化剂，由 8 种天然亚型组成，即生
进入细胞核与DNA结合，激活或抑制靶基因的转录；另一方面， 育酚的 α、β、γ、δ 亚型和生育三烯酚的 α、β、γ、
ERK 激酶还可以磷酸化并激活 AR 辅助调节因子，如 NCOA1 δ 亚型，其中 γ- 生育酚和 δ- 生育酚在色原醇环 C-5 位置
和 NCOA2，促进靶基因转录 ［41］ 。见图 2。 上有未甲基化，因此具有更强的抗氧化能力。大量的基础研
氧化应激激活 p38MAPK 信号通路后，下游的激活蛋白 1 究和观察性研究表明，维生素 E 具有抗氧化和预防癌症的作
（AP-1）与白介素6（IL-6）基因启动子区结合调控IL-6的表达， 用，但大规模人体干预试验的结果却显示其增加了 PCa 的发

注：ROS= 活性氧，H 2 O 2 = 过氧化氢，PKA= 蛋白激酶 A，CREB=cAMP 应答元件结合蛋白，Akt= 苏氨酸蛋白激酶，FOXO3a= 叉头框蛋白
O 亚族 3a，RSK= 核糖体蛋白 S6 激酶，YB-1= Y-box 结合蛋白 -1，PKD= 蛋白激酶 D，NF-κB= 核因子 κB，IκB= 核因子 -κB 抑制蛋白，
ASK1= 凋亡信号调节激酶，JNK= c-Jun 氨基末端激酶，TRX= 硫氧还蛋白，SREBP= 甾醇调节元件结合蛋白，Prx1= 过氧化物氧化还原酶蛋白
1，PTPs= 蛋白质酪氨酸磷酸酶，PTEN= 同源性磷酸酶 - 张力蛋白，PI3K= 磷脂酰肌醇 3- 激酶，ERK= 细胞外信号调节激酶，IL-6= 白介素 6，
JAK=Janus 激酶，STAT= 信号转导与转录激活因子，p38 MAPK= p38 丝裂原活化蛋白激酶
图 2 ROS 介导 AR 信号重激活的分子机制
Figure 2 Diagram of the molecular mechanism of ROS mediated reactivation of androgen receptor signals