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           胞核 ［15］ ，见图 2。NF-κB 进入细胞核后直接与 AR 启动子                水平 ［29］ 。
           和增强子结合，调节 AR 的表达和功能，并提高血清前列腺                        3.2 氧化应激介导瘤内局部雄激素水平升高 研究表明，接
           特异性抗原（PSA）水平以及细胞增殖水平               ［16］ 。NF-κB 还    受 ADT 后的 CRPC 患者瘤内局部雄激素水平与未接受激素治
           可以促进剪接因子核内不均一核糖核蛋白 A1（hnRNPA1）生                     疗的患者相似。虽然目前没有直接证据表明氧化应激可促进
           成，诱导 AR 产生剪接变异体，如 AR-V7 对 ADT 产生抗性          ［17］ 。  PCa 的雄激素合成，但一些研究提示氧化应激与类固醇生成
           除了直接调节 AR 外，NF-κB 还可以通过促进 Twist1 的表                 之间存在关系。如前所述，氧化应激通过 PI3K/Akt 信号通路
           达间接影响 AR 转录活性。由 ROS 介导的其他肿瘤相关信号                     激活下游SREBP基因，促进脂质合成酶的表达，如脂肪酸合酶、
           通路中，NF-κB 作为许多信号下游底物中的重要底物在前                        羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶和低密度脂蛋白胆固醇受体，
           列腺肿瘤的增殖中发挥重要作用，例如丝裂原活化蛋白激酶                          导致脂质合成增加，并通过从头合成途径提高瘤内局部雄激
           （MAPK）、磷脂酰肌醇 3- 激酶（PI3K）、PKB 和蛋白激酶                  素水平  ［30］ 。患者接受 ADT 后体内超氧化物歧化酶 2 的表达
           C（PKC）  ［18-19］ 。因此，ADT 的同时阻断 NF-κB 信号可能            水平下降，不仅提高了体内氧化应激水平，而且使几个参与
           是降低 CRPC 细胞生长的有效策略。                                 类固醇代谢的基因表达升高，例如醛酮还原酶 1C3、羟基类
               CREB 是一种与 cAMP 反应元件（CRE）结合的转录因子，                固醇 17-β 脱氢酶、11β- 羟化类固醇脱氢酶 2 等，使肾上
           参与调控 AR 的转录。ROS 氧化蛋白激酶 A（PKA）Ⅰ型调节                   腺雄烯二酮转化为睾酮，从而激活 AR 信号              ［31-32］ ，见图 2。
           亚基的 Cys17 和 Cys38，使 PKA 亚基间形成二硫键，导致全                这些研究均表明氧化应激在 PCa 细胞中有促进雄激素合成的
           酶复合物解离并激活       ［20］ ，见图 2。CREB 被 PKA 磷酸化后与         可能性。
           AR 基因启动子区的 cAMP 反应元件结合，调控 AR 转录。此外，                 3.3 氧化应激增加 AR 对低水平雄激素的敏感性 通过对
           去势治疗通过抑制超氧化物歧化酶 2 的表达，以依赖 ROS 的                     基因研究发现，硫氧还蛋白域 9（TXNDC9）是 ROS 诱导剂
           方式调控 5 种核受体共调节因子的表达，包括核受体共激活                        衣霉素最显著上调的 TRX，也是氧化应激条件下触发 AR 信
           因子 4（NCOA4），并通过改变共调节因子之间的平衡诱导                       号通路的重要调节剂。例如，在没有 ROS 诱导剂时，沉默
           AR 重新激活   ［21］ 。                                    TXNDC9 基因导致 LNCaP 细胞系活力降低，TXNDC9 基因过
               氧化应激还可以通过肿瘤信号通路激活与 AR 表达相关                      表达也没能恢复细胞活力，但加入 ROS 诱导剂后细胞活力和
           的转录因子。在 PI3K/Akt 信号通路中，ROS 通过抑制同源性                  AR 活性均有所提高，并且不能被沉默 TXNDC9 所干扰              ［33］ 。
           磷酸酶 - 张力蛋白（PTEN）来提高 PI3K/Akt 信号的活性          ［22］ 。  同时，过氧化物氧化还原酶蛋白 1（Prx1）是 TXNDC9 主要的
           首先，H 2 O 2 介导 PTEN 上的半胱氨酸残基 Cys-124 和 Cys-71        相互蛋白，两者在形成同二聚体时起着抗 ROS 的作用                 ［33］ 。
           之间形成二硫键使 PTEN 失去活性，从而增强其稳定性并阻                       然而，与过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶相比，Prx1 的催
           止其向膜募集，见图 2。其次，H 2 O 2 还可以诱导 PTEN 的翻                化能力相对较弱，在 H 2 O 2 催化过程中很容易失活。首先，在
           译后修饰，例如 S- 亚硝基化（SNO），其有助于增强泛素蛋                      ROS 诱导剂刺激下，TXNDC9 上调并与 Prx1 解离，一方面通
           白酶体功能，导致 PTEN 失活和降解。PTEN 的失活不仅减                     过促进 TXNDC9 介导的 E3 泛素连接酶 MDM2 的降解来激活
           轻了对 Akt 信号通路的抑制，而且也使抑制 PCa 细胞增殖的                    AR 信号传导，另一方面通过直接增强 Prx1 结合 AR 的能力，
           NKX3.1 基因表达明显降低      ［23］ 。Akt 被氧化应激激活后热休           稳定 AR 蛋白。其次，被 ROS 诱导剂处理后，Prx1 形成聚合
           克蛋白 27 活性也随之增强，不仅可以防止 AR 降解，且可通                     物从抗氧化剂功能切换到 AR 分子伴侣功能，增加双氢睾酮
           过十六烷酰化修饰 AR，促进 AR 核定位          ［24-25］ ，见图 2。叉头     （DHT）和 AR N-C 相互作用的亲和力，降低 DHT 与受体解
           框蛋白 O 亚族 3a（FOXO3a）作为 Akt 下游的靶基因，与 AR               离速率，稳定 DHT-AR 复合物，使 AR 在低雄激素环境下仍
           启动子区域的 FOXO 反应元件结合促进 AR 转录，可以推动                     然保持活化状态；相反，Prx1 基因敲除则使 AR 信号活性降
           CRPC 的演进  ［26］ 。在 MAPK 信号通路中，凋亡信号调节激酶               低了 50% 左右  ［34］ ，见图 2。因此，PCa 患者经过 ADT 后虽
           （apoptosissignal regulatingkinase 1，ASK1） 是 上 游 MAPKKK  然阻断了雄激素的主要来源，但提高了 AR 的敏感性，使其
           中的一种，使 MKK4、MKK3 和 MKK6 磷酸化并调节 JNK 和                与少量肾上腺来源的雄激素结合能力增强。
           p38MAPK 通路。ASK1 以硫氧还蛋白（TRX）-ASK 复合物的                    除 TXNDC9 外，硫氧还蛋白域 5（TXNDC5）也是 TRX
           形式被 ROS 激活   ［27］ 。TRX 是一种氧化还原调节蛋白，具有               家族成员之一，在 PCa 患者接受 ADT 后表达上调，并通过
           感应 ROS 水平和维持细胞内氧化还原状态以及调节 ASK1 活                    硫氧还蛋白结构域形成二硫键，促进蛋白质正确折叠和分子
           性的作用。在休眠细胞中，还原形式的 TRX 与 ASK1 的 N 端                  伴侣活性，从 3 个方面增强与 AR 之间的相互作用：（1）
           结构域结合，并通过其 N 端螺旋结构域干扰活性同源寡聚体                        TXNDC5 能稳定 AR 结构，促进其核转位；（2）TXNDC5 诱
           的形成，从而使 ASK1 保持非活性状态。H 2 O 2 产生后，TRX                导 HSP90 分子伴侣复合物的组装，稳定 AR 的功能；（3）
           转变成氧化形式并从 ASK1 中解离，触发 ASK1 自磷酸化且获                   TXNDC5 能提高 AR 对多种配体的敏感性，使 AR 对恩扎鲁
           得激酶活性    ［28］ ，见图 2。JNK 信号通路被激活后触发了下游               胺产生抗药性      ［35］ 。同时，TXNDC5 的表达与 ROS 介导的
           靶基因的转录，如甾醇调节元件结合蛋白（SREBP），见图 2。                     缺氧诱导因子 -1α（HIF-1α）呈正相关，首先 H 2 O 2 介导
           在 LNCaP 细胞中 SREBP-1 可以与 AR 启动子结合影响 AR 转             NF-κB 与 HIF-1α 启动子上游的结合位点（-197/-188bp）
           录促进 PCa 细胞增殖，同时通过诱导 Nox5 表达，提高 ROS                  结合，直接激活 HIF-1α 转录；其次 H 2 O 2 促进核糖体蛋白 S6
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