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                                  2+
           单个化合物可以同时抑制 Zn 依赖型 HDAC。而Ⅲ类 HDAC                    的活性和表达被氧化应激降低，因此可通过 PI3Kδ 抑制剂增
           在催化过程中依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide                    加 HDAC2 的表达从而逆转类固醇耐药          ［19］ 。
           adenine dinucleotide，NAD+）。                             在 16-HBE 细胞中，香烟烟雾提取物（CSE）降低了
           2 组蛋白乙酰化与哮喘                                         HDAC2 的活性、HDAC3 的表达及活性、糖皮质激素受体（GR）
           2.1 HAT 在哮喘发病中的作用 p300 促进 / 加重哮喘发病，                 的核转位，增加了 NF-κB 的核表达、1/2 磷酸化胞外信号调
           HAT 与哮喘密切相关。目前关于 HAT 对哮喘发病机制的研究                     节激酶（pERK 1/2）与 1/2 总胞外信号调节激酶（tERK1/2）
           主要集中在 p300。p300 介导 ORMDL3 组蛋白乙酰化，加重哮                比值以及炎性因子 mRNA 的表达，加重了炎性反应               ［20］ 。
           喘气道炎症和气道重塑。p300 选择性抑制剂——C646 抑制哮                        低 表 达 HDAC7、HDAC9 和 HDAC10 诱 导 的 组 蛋 白 高
           喘小鼠 p300 的表达，ORMDL3 的表达降低，从而缓解 AHR                  乙酰化状态加重嗜酸性气道炎症。糖皮质激素（GC）上调
           和气道重塑    ［5］ 。p300 对核因子活化 B 细胞 κ 轻链增强子              HDAC7、HDAC9、HDAC10、HDAC11，特别是 HDAC10，是
           （NF-κB）p65 的乙酰化使 β- 连环蛋白（β-catenin）促进               改善气道炎症的机制之一         ［21］ 。
           p65 的核转位，进而促进了人气道平滑肌（ASM）细胞中白介                      2.2.1.3 HDAC1、HDAC4、HDAC9 在哮喘中的作用尚未明确
                                                                                                         +
           素（IL）-6 的表达   ［9］ 。p300 依赖的组蛋白 H3 乙酰化参与了              在 PMCS 联合暴露诱导小鼠哮喘模型研究中，CD 4  T 淋巴
           凝血酶诱导的人肺上皮细胞 IL-8 的表达           ［10］ 。细颗粒物暴露        细胞 HDAC1 明显降低    ［3］ ，HDAC1 在哮喘模型大鼠肺组织分
                                                                           +
           和冷应激（PMCS）联合诱导使 p300 表达显著上调，进而增                     离培养出的 CD 4  T 淋巴细胞中的表达下降        ［11］ 。相反，SU 等 ［14］
                +
           加 CD 4  T 淋巴细胞 IL-4 基因启动子中的 H3K9 和 H3K14 乙          报道 HDAC1 的表达水平在 OVA 诱导的过敏性哮喘小鼠肺组
           酰化水平，加重哮喘小鼠的炎性反应和氧化还原反应                  ［3］ 。      织中明显升高，哮喘小鼠气道阻力显著增强，BALF 中 IL-4
                                                   +
               p300 在哮喘模型大鼠肺组织分离培养出的 CD 4  T 淋巴细               和 IL-5 水平升高。
           胞中的表达增加，Notch1 启动子组蛋白的乙酰化水平升高，                          转化生长因子 -β1（TGF-β1）通过降低微小核糖核
           IL-4、IL-5、IL-13 以及 NF-κB 和 AP-1 水平亦显著升高，            酸 -206（miR-206）水平，上调 HDAC4 表达，进而上调周期
           可见 p300 通过 Notch1 启动子组蛋白的乙酰化影响哮喘大鼠                  蛋白 D1（cyclin D1）表达，诱导气道平滑肌细胞（ASMCs）增殖，
                +
           肺 CD 4  T 淋巴细胞的分化   ［11］ 。p300 催化 H3K27 的乙酰化，       加重气道重塑     ［22］ 。在佛波酯（PMA/A23187）诱导人肥大细
           促进 IL-9 的强烈表达，诱导辅助 T 淋巴细胞 9（Th9 细胞）                 胞（HMC-1）发生过敏性炎症中，HDAC4 作为 miR-20a 的靶
           分化，并介导过敏性气道炎症           ［12］ 。此外，P300 和 CBP 调节      基因表达升高，促进肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β 等的
           β-Catenin 信号有利于黏液细胞的分化        ［13］ 。综上所述，p300       分泌  ［23］ 。相反，SU 等  ［14］ 报道 HDAC4 的表达水平在 OVA
           可介导 Notch1、β-Catenin 基因及 H3K27 位点的乙酰化，影             诱导的过敏性哮喘小鼠肺组织中显著下降，肺组织中可见炎
           响 Th 细胞及黏液细胞的诱导分化。                                  性细胞浸润、黏液堆积，BALF 中 IL-4 和 IL-5 水平升高。
           2.2 HDAC 在哮喘发病中的作用 相比于 HAT，研究者将                         哮喘患者中 HDAC9 mRNA 表达水平与疾病严重程度呈正
           更多的目光放在 HDAC 与哮喘发病的研究上。各个 HDAC 在                    相关 ［24］ 。相反，ZHANG 等   ［21］ 报道低表达 HDAC9 诱导的组
           哮喘发病中的表达及作用并不相同，同一种 HDAC 也可能起                       蛋白高乙酰化状态可加重嗜酸性气道炎症。
           着不同甚至相反的作用。                                         2.2.2 NAD+ 依赖型 HDAC
                  2+
           2.2.1 Zn 依赖型 HDAC                                   2.2.2.1 SIRT2、SIRT7 促进 / 加重哮喘发病 哮喘患者肺组
           2.2.1.1 HDAC5、HDAC6、HDAC8 促 进 / 加 重 哮 喘 发 病         织中 SIRT2 表达升高，发挥促炎作用，加重哮喘症状                ［25］ 。
            在卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠肺组织中，                          SIRT2 促进了三种过敏原〔尘螨、豚草、烟曲霉（DRA）〕诱
           HDAC5、HDAC6、HDAC8 的表达水平明显升高，支气管肺泡                   导嗜酸粒细胞的招募       ［26］ 。此外，SIRT2 抑制剂可减少巨噬细
           灌洗液（BALF）中 IL-4 和 IL-5 水平升高      ［14］ 。HDAC8 抑制     胞的交替激活，并显著消除三种过敏原诱导的肺部炎症                   ［1］ 。
           剂 PCI 可以同步降低 HDAC8 和半乳糖凝集素 -3（Gal-3）的               SIRT7 通过调节转化生长因子 -β 受体Ⅰ（TGFβR1）的表达，
           表达、减少M2巨噬细胞极化，改善AHR和过敏性气道炎症                 ［15］ 。  参与 TGF-β1 诱导的 ASM 细胞增殖和迁移，提示 SIRT7 加重
           2.2.1.2 HDAC2、HDAC3、HDAC7、HDAC10、HDAC11 抑制 / 减      哮喘气道重塑     ［27］ 。
           轻哮喘发病 哮喘患者外周血单个核细胞 HDAC2 的信使核糖                      2.2.2.2 SIRT6 抑制 / 减轻哮喘发病 SIRT6 的抗炎作用与 T
           核酸（mRNA）表达水平在重度哮喘患者中明显低于非重度哮                        淋巴细胞中转录因子 GATA3 乙酰化水平降低及 Th2 免疫应答
           喘患者  ［16］ 。室尘螨（HDM）诱导的 HDAC2+/- 小鼠炎性细               的减少有关    ［25］ 。过表达 SIRT6 可显著减弱 OVA 诱导的浸润
           胞浸润显著增强、肺组织中 T 辅助因子和 IL-17A 表达水平升                   肺组织中的炎性细胞，细支气管黏液积聚可被有效降低至接
           高。IL-17A 缺失或抗 IL-17A 治疗逆转了由 HDAC2 损伤引起              近正常水平    ［28］ 。此外，SIRT6 的过表达影响 TGF-β1 诱导
           的气道炎症增强     ［17］ 。                                  的上皮细胞 - 间充质转化（EMT）标志物变化和 EMT 样细胞
               萝卜硫素通过上调核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）的表达                  行为，降低了细胞的迁移和增殖速率，改善了气道重塑                   ［29］ 。
           和增强 HDAC2 的活性，恢复了类固醇的敏感性             ［18］ 。在重度      2.2.2.3 SIRT1 抑制哮喘炎性反应 在人支气管上皮细胞
           哮喘患者中，HDAC2 可能通过介导类固醇来关闭活化的炎症                       （16HBE 细 胞） 及 OVA 诱 导 小 鼠 的 哮 喘 模 型 中 SIRT1 的
           基因，且磷酸肌醇 3- 激酶 δ（PI3Kδ）的活化使得 HDAC2                  mRNA 和蛋白水平均下调，且 SIRT1 的下调使 IL-6 的表达升
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