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病率 ［47］ ；α- 生育酚可能增加患 PCa 的风险，而 γ- 生育酚
可能降低这种风险 ［48］ 。γ- 生育酚已被证明可以防止核因子
E2 相关因子 2（Nrf-2）启动子区域 CpG 基因的高甲基化，有
助于预防氧化应激和 PCa 的发生、发展，降低 PCa 患者死亡
的风险 ［49］ ；并且，γ- 生育酚的终末氧化产物 γ- 生育酚醌，
比 α- 生育酚醌能更有效地提高 Nrf-2 辅助激活转录因子 4
的转录活性和细胞抗氧化剂谷胱甘肽的水平 ［50］ 。番茄红素是
一种具有抗氧化特性的类胡萝卜素，通过清除自由基和诱导
细胞凋亡发挥其抗氧化作用 ［51］ 。一项研究发现，在睾丸切除
术中加用番茄红素可使血清 PSA 水平持续下降，不仅缩小了
原发肿瘤，而且减少了继发肿瘤，与单纯睾丸切除术相比提
高了患者生存率 ［52］ 。同样，在 PC-346C 人 PCa 小鼠模型中，
番茄红素和维生素 E 的联合可以抑制 PCa 细胞的生长 ［53］ 。
以上研究提示单纯通过降低 ROS 和氧化应激水平对 PCa 的抑
制作用并不明显。
Nrf-2 是调节抗氧化反应元件的主要转录因子，通过调节
血氧合酶 1（HO-1）、NADPH- 醌氧化还原酶 1（NQO1）、
谷胱甘肽 S- 转移酶 A2（GSTA2）等抗氧化物酶，调节 ROS
水平 ［54］ 。正常情况下，细胞质中 Nrf-2 与抑制蛋白 Keap1 结合，
通过泛素蛋白酶体途径促进其降解。氧化应激导致 NF-κB 释
放和核易位，并在转录水平直接抑制 Nrf-2 活性。通过使用能
够激活 Nrf-2 的治疗剂，可以预防 PCa 转化为 CRPC ［55］ 。在
PCa 中激活 Nrf-2 不仅能调节氧化应激水平，而且还可以通
过诱导 p120-Nrf1 的核积累来降低 AR 的反式激活，以及抑制
DHT 诱导的 AR 活性 ［56］ 。目前发现，甲基巴多索隆是一种强
效的 Nrf-2 诱导剂，通过降低 AR-FL 和 AR-V7 抑制 AR 功能，
提高耐恩杂鲁胺 PCa 细胞系（CWR22RV1）中恩杂鲁胺的疗
效，可以作为 PCa 患者接受 ADT 时的辅助治疗 ［57］ 。莱菔硫
烷（SFN）在 PCa 中发挥作用的两个关键途径是 Nrf-2 激活和
NF-κB 抑制。首先，SFN 与 Keap-1 相互作用，消除对 Nrf-2
的抑制作用，增加小鼠 TRAMP C1 PCa 细胞 Nrf-2 的表达，抑
制 AR 转录以及降低 PCa 细胞中 AR 的稳定性 ［58］ ；SFN 也可
以通过降解 PCa 细胞系中 AR-FL 和 AR-V7，提高雄激素依
赖性和雄激素非依赖性 PCa 细胞系抗雄激素的疗效 ［58］ 。其次，
SFN 通过阻碍 IKK/IκB 磷酸化和 p65 NF-κB 亚基核易位，
阻断 NF-κB 信号传导，抑制 AR 表达 ［59］ 。与 SFN 相似，在
小鼠 TRAMP C1 PCa 细胞中，姜黄素（CUR）被认为是 Keap1
抑制剂，通过修饰 Keap1 Cys-151 的亲电性，降低 Keap1 表达，
促进 Nrf-2 解离，并下调雄激素依赖性和雄激素非依赖性 PCa
细胞中 AR 基因的表达和活性 ［60-61］ 。
5 结语
综上所述，氧化应激具有调节 AR 信号通路的潜力，是
接受 ADT 后 PCa 患者复发以及向 CRPC 发生和发展的重要因
素。目前关于 PCa 抗氧化治疗的研究结果提示，单纯通过降
低 ROS 和氧化应激水平对抑制 CRPC 演进的效果并不显著；
而干预氧化应激中部分信号通路对抑制 AR 活性、预防 PCa
向 CRPC 转化有一定的作用。未来通过深入研究氧化应激
以及相关信号途径对 AR 信号通路重激活的影响，能有效为
CRPC 的治疗提供新的策略和靶点。
作者贡献：衡立进行文章的构思与设计，撰写论文；衡立、
张立国进行文献检索；衡立、张立国、董婧婷进行文献整理；
李治国、曹凤宏负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责，
监督管理。
本文无利益冲突。
本文文献检索策略：
PubMed 上检索（Oxdative stress）AND（（castration-
resistant prostate cancer）OR（CRPR）OR（prostate
cancer））；（Reactive oxygen species）AND（（castration-resistant
prostate cancer）OR（CRPR）OR（prostate cancer））；（（Reactive
oxygen species）OR（Oxdative stress））AND（cancer）；
（（Reactive oxygen species）OR（Oxdative stress））AND（androgen
receptor）建库至 2020 年的所有相关文章，纳入研究前列腺
癌相关分子机制以及活性氧的文章，排除 Meta 分析文章。
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