四妙汤对类风湿关节炎大鼠维生素D系统及中性粒细胞胞外诱捕网的影响研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0328

中国全科医学 ›› 2024, Vol. 27 ›› Issue (03): 348-356.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0328

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四妙汤对类风湿关节炎大鼠维生素D系统及中性粒细胞胞外诱捕网的影响研究

罗书曼¹, 朱星¹, 陈帅¹, 李文¹, 董右青¹, 何昌禄², 周艳², 陈云志¹^,^*()

¹550025　贵州省贵阳市，贵州中医药大学
²554300　贵州省铜仁市德江县民族中医院推拿科

收稿日期:2023-04-18 修回日期:2023-07-18 出版日期:2024-01-20 发布日期:2023-10-23
通讯作者: 陈云志
作者贡献：罗书曼负责文章的构思与撰写，数据处理及分析；朱星负责文章的质量控制及审校；罗书曼、陈帅、李文、董右青负责动物模型的制备、实验指标的检测；何昌禄、周艳负责文献和资料收集、整理，文章修订；陈云志提出实验的研究思路，负责实验的实施推进与可行性分析，对文章最终版本进行审核。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(82260890); 教育厅滚动支持省属高校科研平台团队项目(黔教技（2022）023，黔科合基础-ZK[2022]一般001)

Effect of Simiao Decoction on Vitamin D System and Neutrophil Extracellular Traps in Rats with Rheumatoid Arthritis

LUO Shuman¹, ZHU Xing¹, CHEN Shuai¹, LI Wen¹, DONG Youqing¹, HE Changlu², ZHOU Yan², CHEN Yunzhi¹^,^*()

¹Guizhou University of Chinese Medicine, Guiyang 550025, China
²Department of Massage Therapy, Dejiang County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tongren 554300, China

Received:2023-04-18 Revised:2023-07-18 Published:2024-01-20 Online:2023-10-23
Contact: CHEN Yunzhi

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摘要/Abstract

摘要： 背景随着我国进入人口老龄化加速发展期，类风湿关节炎（RA）患病比例不断增加，给社会和家庭造成沉重负担。四妙汤中药物的有效成分确有改善RA的作用，但分析方剂的作用及机制缺乏相关研究。目的观察四妙汤对胶原诱导法建立的类风湿关节炎大鼠的干预效果及其对维生素D系统及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的影响。方法 2021年11月—2023年1月选取SD雌性大鼠70只，采用随机数字表法将大鼠分为空白组（Control组）、模型组（Model组）、甲氨蝶呤组（MTX组）、维生素D组（VD组）、四妙汤低剂量组（SMT-L组）、四妙汤中剂量组（SMT-M组）、四妙汤高剂量组（SMT-H组），每组10只。通过胶原诱导法建立滑膜型关节炎大鼠模型，于造模7 d后开始灌胃治疗。观察药物干预前后大鼠踝部肿胀程度，测量关节炎指数（AI）评分。采用免疫组化法检测滑膜组织髓过氧化物酶（MPO）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达情况，检测大鼠血清中白介素6（IL-6）、25-羟基维生素D3[25（OH）D3]、NETs水平，检测关节滑膜组织24-羟基化酶（CYP24A1）、1-α羟化酶（CYP27B1）、MPO、维生素D受体（VDR）、弹性蛋白酶（NE）表达水平。结果药物干预第第7天Control组、MTX组、VD组、SMT-L组、SMT-M组、SMT-H组踝部肿胀程度低于Model组，第14天Model组踝部肿胀程度高于Control组，SMT-M组踝部肿胀程度高于Model组，第21天Model组踝部肿胀程度高于Control组、MTX组，低于VD组、SMT-L组、SMT-M组、SMT-H组，第28天Control组、MTX组、VD组、SMT-L组、SMT-M组、SMT-H组踝部肿胀程度低于Model组（P<0.05）。第14天SMT-H组大鼠AI评分低于Model组，第21天MTX组、VD组、SMT-L组、SMT-H组AI评分低于Model组，第28天MTX组、VD组、SMT-L组、SMT-M组、SMT-H组AI评分低于Model组（P<0.05）。7组大鼠滑膜组织MPO、TNF-α表达水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中Model组MPO、TNF-α高于Control组，MTX组、VD组、SMT-H组MPO、TNF-α低于Model组，SMT-M组TNF-α低于Model组（P<0.05）。Model组IL-6、NETs高于Control组，25（OH）D3低于Control组；MTX组、VD组、SMT-H组IL-6、NETs低于Model组，25（OH）D3高于Model组；SMT-M组NETs低于Model组（P<0.05）。Model组CYP24A1高于Control组、MTX组、VD组、SMT-M组、SMT-H组，CYP27B1、VDR低于Control组、MTX组、VD组、SMT-M组、SMT-H组，MPO高于Control组、MTX组、VD组、SMT-L组、SMT-M组、SMT-H组，NE高于Control组、VD组、SMT-M组、SMT-H组（P<0.05）。结论四妙汤可能通过调控维生素D系统抑制NETs的形成，进而治疗RA。

关键词: 类风湿关节炎, 四妙汤, 维生素D, 维生素D系统, 中性粒细胞胞外诱捕网

Abstract:

Background

As China enters the period of accelerated development of population aging, the proportion of rheumatoid arthritis cases is increasing, causing a serious burden on society and families. The active ingredients in simiao decoction have improved effect, but there is a lack of relevant studies to analyze the action and mechanism of prescriptions.

Objective

To observe the intervention effect of simiao decoction on rats with rheumatoid arthritis established by collageninduced arthritis and its effect on vitamin D system and neutrophil extracellular traps (NETs) .

Methods

From November 2021 to January 2023, 70 SD female rats were selected. The rats were randomly divided into the blank group (control group), model group (model group), methotrexate group (MTX group), vitamin D group (VD group), Simiao decoction low-dose group (SMT-L group), Simiao decoction medium-dose group (SMT-M group) and Simiao decoction high-dose group (SMT-H group) by random number table method, with 10 rats in each group. The rat model of synovial arthritis was established by collagen induction method and the gavage treatment was started 7 d after modeling. The degree of ankle swelling was assessed, and the arthritis index (AI) score of rats in each group the levels of interleukin 6 (IL-6), 25-hydroxyvitamin D₃ [25 (OH) D₃], NETs in serum of rats and the expression levels of 24-hydroxylase (CYP24A1), 1-α hydroxylase (CYP27B1), MPO, vitamin D receptor (VDR) and elastase (NE) in synovial tissue of joint were measured.

Results

The degree of ankle swelling in the control, MTX, VD, SMT-L, SMT-M and SMT-H groups was lower than that in the model group on day 7, the degree of ankle swelling in the model group was higher than the control group, the SMT-M group was higher than the model group on day 14, the degree of ankle swelling in the model group was higher than the control and MTX groups and lower than the VD, SMT-L, SMT-M and SMT-H groups on day 21, the degree of ankle swelling in the control, MTX, VD, SMT-L, SMT-M and SMT-H groups was higher than the model group, and the difference was statistically significant (P<0.05). The AI score of rats in the SMT-H group was lower than that in the model group on day 14, the AI score in the MTX, VD, SMT-L and SMT-H groups was lower than that in the model group on day 21, the score of rats in the MTX, VD, SMT-L, SMT-M, and SMT-H groups was lower than that in the model group on day 28, the difference was statistically significant (P<0.05). Immunohistochemical results showed significant differences in the expression levels of MPO and TNF-α in synovial tissue among the 7 groups (P<0.05), MPO and TNF-α in the model group were higher than those in the control group, while MPO and TNF-α in the MTX, VD and SMT-H groups were lower than those in the model group, TNF-α in the SMT-M group was lower than that in the model group, and the difference was statistically significant (P<0.05). IL-6 and NETs in the model group were higher than those in the control group, and 25 (OH) D₃ was lower than that in the control group. IL-6 and NETs in the MTX, VD and SMT-H groups were lower than those in the model group, and 25 (OH) D₃ was higher than that in the model group. NETs in the SMT-M group were lower than those in the model group, and the difference was statistically significant (P<0.05). CYP24A1 in the model group was higher than that in the control, MTX, VD, SMT-M and SMT-H groups, while CYP27B1 and VDR in the model group were lower than those in the control, MTX, VD, SMT-M and SMT-H groups, MPO was higher than that of the control, MTX, VD, SMT-L, SMT-M and SMT-H groups, and NE was higher than the control, VD, SMT-M and SMT-H groups, and the difference was statistically significant (P<0.05) .

Conclusion

Simiao decoction may inhibit the formation of NETs by regulating the vitamin D system, thereby treating RA.

Key words: Rheumatoid arthritis, Simiao decoction, Vitamin D, Vitamin D system, Neutrophil extracellular traps

罗书曼,朱星,陈帅,等. 四妙汤对类风湿关节炎大鼠维生素D系统及中性粒细胞胞外诱捕网的影响研究[J]. 中国全科医学, 2024, 27(03): 348-356. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0328.
LUO Shuman,ZHU Xing,CHEN Shuai, et al. Effect of Simiao Decoction on Vitamin D System and Neutrophil Extracellular Traps in Rats with Rheumatoid Arthritis[J]. Chinese General Practice, 2024, 27(03): 348-356. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0328.

图/表 10

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组别	只数	第0天	第7天	第14天	第21天	第28天
Control组	10	237.80±16.75	249.00±17.41	270.40±16.75	272.20±17.01	276.60±20.17
Model组	10	240.70±16.26	237.70±18.34	241.70±19.09^a	242.60±20.73^a	243.30±23.33^a
MTX组	10	240.10±15.92	243.40±13.83	259.10±11.40^b	267.50±11.73^b	273.60±11.63^b
VD组	10	232.30±8.93	256.50±12.51^b	267.50±12.47^b	266.00±11.52^b	271.30±7.68^b
SMT-L组	10	236.10±17.62	253.80±20.86^b	262.30±22.31^b	270.60±20.17^b	268.80±21.06^b
SMT-M组	10	236.40±12.08	251.40±12.97	255.00±11.84	263.00±13.10^b	266.60±14.39^b
SMT-H组	10	239.80±14.82	257.90±16.15^b	265.30±16.73^b	271.90±13.83^b	272.70±15.81^b
F值		0.39	1.99	3.52	4.27	4.27
P值		0.88	0.08	<0.05	<0.05	<0.05

组别	只数	第0天	第7天	第14天	第21天	第28天
Control组	10	237.80±16.75	249.00±17.41	270.40±16.75	272.20±17.01	276.60±20.17
Model组	10	240.70±16.26	237.70±18.34	241.70±19.09^a	242.60±20.73^a	243.30±23.33^a
MTX组	10	240.10±15.92	243.40±13.83	259.10±11.40^b	267.50±11.73^b	273.60±11.63^b
VD组	10	232.30±8.93	256.50±12.51^b	267.50±12.47^b	266.00±11.52^b	271.30±7.68^b
SMT-L组	10	236.10±17.62	253.80±20.86^b	262.30±22.31^b	270.60±20.17^b	268.80±21.06^b
SMT-M组	10	236.40±12.08	251.40±12.97	255.00±11.84	263.00±13.10^b	266.60±14.39^b
SMT-H组	10	239.80±14.82	257.90±16.15^b	265.30±16.73^b	271.90±13.83^b	272.70±15.81^b
F值		0.39	1.99	3.52	4.27	4.27
P值		0.88	0.08	<0.05	<0.05	<0.05

组别	只数	第0天	第7天	第14天	第21天	第28天
Control组	10	0.51±0.07	0.44±0.03	0.52±0.04	0.62±0.05	0.87±0.04
Model组	10	2.19±0.10^a	3.02±0.09^a	3.13±0.32^a	3.45±0.23^a	3.98±0.07^a
MTX组	10	2.22±0.09^a	2.80±0.05^b	3.08±0.05	2.52±0.20^b	1.60±0.18^b
VD组	10	2.41±0.13^a	2.81±0.23^b	3.11±0.09	3.68±0.08^b	2.16±0.17^b
SMT-L组	10	2.31±0.11^a	2.66±0.19^b	3.21±0.07	3.79±0.11^b	2.72±0.12^b
SMT-M组	10	2.24±0.16^a	2.55±0.16^b	3.33±0.05^b	3.75±0.06^b	2.42±0.19^b
SMT-H组	10	2.39±0.10^a	2.63±0.14^b	3.16±0.03	3.62±0.05^b	2.11±0.03^b
F值		35.66	35.02	54.72	75.96	50.69
P值		<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05

组别	只数	第0天	第7天	第14天	第21天	第28天
Control组	10	0.51±0.07	0.44±0.03	0.52±0.04	0.62±0.05	0.87±0.04
Model组	10	2.19±0.10^a	3.02±0.09^a	3.13±0.32^a	3.45±0.23^a	3.98±0.07^a
MTX组	10	2.22±0.09^a	2.80±0.05^b	3.08±0.05	2.52±0.20^b	1.60±0.18^b
VD组	10	2.41±0.13^a	2.81±0.23^b	3.11±0.09	3.68±0.08^b	2.16±0.17^b
SMT-L组	10	2.31±0.11^a	2.66±0.19^b	3.21±0.07	3.79±0.11^b	2.72±0.12^b
SMT-M组	10	2.24±0.16^a	2.55±0.16^b	3.33±0.05^b	3.75±0.06^b	2.42±0.19^b
SMT-H组	10	2.39±0.10^a	2.63±0.14^b	3.16±0.03	3.62±0.05^b	2.11±0.03^b
F值		35.66	35.02	54.72	75.96	50.69
P值		<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05

组别	只数	第0天	第7天	第14天	第21天	第28天
Control组	10	0	0	0	0	0
Model组	10	12.30±1.05	12.10±0.87	11.90±0.87	11.70±1.16	11.40±1.07
MTX组	10	12.60±1.83	11.90±1.85	10.50±2.06^a	7.80±1.87^a	5.70±1.41^a
VD组	10	11.90±1.79	11.60±1.71	10.90±1.91	9.70±2.16^a	8.20±1.75^a
SMT-L组	10	12.40±1.17	12.30±1.16	11.10±0.87	10.20±1.13^a	8.50±1.84^a
SMT-M组	10	12.20±1.54	11.70±1.82	11.30±1.33	10.60±1.26	8.90±1.79^a
SMT-H组	10	11.60±2.27	10.90±1.52	9.70±1.70^a	8.30±1.76^a	6.40±2.54^a
F值		89.39	98.59	86.20	68.71	46.92
P值		<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05

四妙汤对类风湿关节炎大鼠维生素D系统及中性粒细胞胞外诱捕网的影响研究

Effect of Simiao Decoction on Vitamin D System and Neutrophil Extracellular Traps in Rats with Rheumatoid Arthritis

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组别	只数	MPO	TNF-α
Control组	6	5.38±1.50	4.06±2.42
Model组	6	21.57±4.71^a	24.46±4.67^a
MTX组	6	7.95±5.11^b	9.83±2.58^b
VD组	6	9.30±5.15^b	8.05±3.78^b
SMT-L组	6	20.82±5.33	23.53±1.42
SMT-M组	6	17.70±1.34	17.29±6.16^b
SMT-H组	6	7.15±5.42^b	5.00±2.72^b
F值		7.36	15.97
P值		<0.05	<0.05

组别	只数	IL-6（pg/mL）	25（OH）D₃（ng/mL）	NETs（ng/mL）
Control组	6	41.85±10.53	32.19±5.24	23.80±3.01
Model组	6	90.50±17.57^a	19.54±3.93^a	39.38±5.62^a
MTX组	6	37.63±7.33^b	28.22±5.07^b	26.78±4.95^b
VD组	6	46.14±14.97^b	27.07±5.01^b	29.49±4.90^b
SMT-L组	6	86.39±13.80	19.73±4.32	37.16±4.64
SMT-M组	6	74.29±15.08	21.44±2.31	30.95±3.21^b
SMT-H组	6	53.73±17.74^b	25.33±1.33^b	31.33±5.89^b
F值		14.06	7.97	8.06
P值		<0.05	<0.05	<0.05

组别	只数	CYP24A1	CYP27B1	MPO	VDR	NE
Control组	6	0.24±0.11	0.64±0.07	0.25±0.02	0.68±0.08	0.27±0.05
Model组	6	0.76±0.15^a	0.19±0.03^a	0.78±0.06^a	0.20±0.08^a	0.73±0.10^a
MTX组	6	0.42±0.09^b	0.36±0.06^b	0.54±0.05^b	0.43±0.03^b	0.57±0.14
VD组	6	0.41±0.16^b	0.41±0.09^b	0.36±0.12^b	0.49±0.05^b	0.43±0.05^b
SMT-L组	6	0.61±0.13	0.23±0.04	0.59±0.08^b	0.26±0.06	0.64±0.06
SMT-M组	6	0.47±0.20^b	0.39±0.05^b	0.52±0.08^b	0.40±0.07^b	0.50±0.09^b
SMT-H组	6	0.32±0.14^b	0.47±0.07^b	0.36±0.04^b	0.52±0.06^b	0.44±0.12^b
F值		4.24	16.17	16.89	17.96	7.05
P值		<0.05	<0.01	<0.05	<0.05	<0.05

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