基于网络药理学与分子对接技术探讨黄芪建中汤治疗腹泻型肠易激综合征的作用机制研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.014

中国全科医学 ›› 2022, Vol. 25 ›› Issue (15): 1814-1824.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.014

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基于网络药理学与分子对接技术探讨黄芪建中汤治疗腹泻型肠易激综合征的作用机制研究

叶坤¹, 雷敏², 谢欣², 郑晖¹, 陈敏², 余曙光¹^,^*()

1. 610075　四川省成都市，成都中医药大学针灸推拿学院
2. 610075　四川省成都市，成都中医药大学附属医院/临床医学院

收稿日期:2021-12-14 修回日期:2022-01-06 出版日期:2022-01-27 发布日期:2022-04-07
通讯作者: 余曙光
注：叶坤和雷敏共同为第一作者叶坤，雷敏，谢欣，等.基于网络药理学与分子对接技术探讨黄芪建中汤治疗腹泻型肠易激综合征的作用机制研究[J].中国全科医学，2022，25（15）：1814-1824. [www.chinagp.net]
作者贡献：叶坤、雷敏构思和设计文章的思路与框架，撰写论文初稿，绘制图表，负责论文结果的可视化呈现；雷敏、谢欣进行相关文献/资料收集、整理和提炼；陈敏进行论文的修订；郑晖、余曙光负责论文终稿的审定，文章的质量控制及审校；叶坤、余曙光对文章整体负责，监督管理。
基金资助:
国家重点研发计划"中医药现代化研究"重点专项(2019YFC1709004)

Mechanism of Huangqi Jianzhong Decoction in Treating Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

Kun YE¹, Min LEI², Xin XIE², Hui ZHENG¹, Min CHEN², Shuguang YU¹^,^*()

1. Acupuncture and Tuina School, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, China
2. Affiliated Hospital/Clinical Medical College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, China

Received:2021-12-14 Revised:2022-01-06 Published:2022-01-27 Online:2022-04-07
Contact: Shuguang YU
About author:
YE K, LEI M, XIE X, et al. Mechanism of Huangqi Jianzhong Decoction in treating diarrhea predominant irritable bowel syndrome based on network pharmacology and molecular docking technology[J]. Chinese General Practice, 2022, 25 (15) : 1814-1824. YE Kun and LEI Min are co-first authors

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摘要/Abstract

摘要： 背景肠易激综合征（IBS）是一种常见的复杂性功能性胃肠病，临床治疗效果欠佳。中药黄芪建中汤治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）临床运用普遍且疗效肯定，但确切机制尚不十分明确，相关研究亦不多见。目的通过运用网络药理学和分子对接技术，初步探讨黄芪建中汤治疗IBS-D的潜在作用机制。方法通过TCMSP数据库获取黄芪建中汤的活性成分和潜在作用靶点，利用GeneCards、OMIM、TTD、Drug Bank、PharmGKB数据库获取IBS-D靶点，对疾病靶点和药物靶点取交集，获取黄芪建中汤治疗IBS-D的潜在靶点。使用Cytoscape软件、String数据库、Metascape数据库分别绘制"药材-活性成分-靶点"网络图、构建蛋白相互作用（PPI）网络和基因本体论（GO）功能及京都基因和基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析，利用AutoDock Vina和PyMOL进行分子对接和结果的可视化。结果最终得到黄芪建中汤活性成分123个，潜在靶点247个，IBS-D相关靶点3 486个，药物与疾病的交集靶点180个。GO功能富集分析中生物过程得到2 376个条目，分子功能得到194个条目，细胞成分得到115个条目；KEGG信号通路富集分析获得丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、核因子κB（NF-κB）信号通路、cAMP信号通路、雌激素信号通路等通路。分子对接显示，黄芪建中汤治疗IBS-D的主要活性成分槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、异鼠李素、刺芒柄花素、豆甾醇、毛蕊异黄酮、7-O-甲基-异微凸剑叶莎醇与核心蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、细胞肿瘤抗原p53（TP53）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-6、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、IL-1B、表皮生长因子受体（EGFR）、连环蛋白β1（CTNNB1）有较好的结合性。结论黄芪建中汤可能通过增强肠屏障功能、降低内脏敏感性、减轻炎性反应、调节肠道菌群起到治疗IBS-D的作用。

关键词: 腹泻型肠易激综合征, 黄芪建中汤, 网络药理学, 分子对接

Abstract:

Background

Clinical treatment often achieves unsatisfactory effect for irritable bowel syndrome (IBS) , a common complex functional gastrointestinal disease. Huangqi Jianzhong Decoction is widely used for diarrhea IBS (IBS-D) , and its efficacy has been recognized, but the mechanism is unclear and relevant studies are rare.

Objective

To explore the potential mechanism of Huangqi Jianzhong Decoction in the treatment of IBS-D based on network pharmacology and molecular docking.

Methods

TCMSP database was adopted to acquire the active ingredients and corresponding targets of all herbals in Huangqi Jianzhong Decoction. And targets related to IBS-D were identified using GeneCards, OMIM, TTD, Drug Bank and PharmGKB databases. Then the intersection of herbal targets and IBS-D-related targets were selected to obtain the potential therapeutic targets of Huangqi Jianzhong Decoction for IBS-D. Cytoscape, String and Metascape were used to construct an "herbals-active ingredients-target" network map, draw the protein-protein interaction network (PPI) , and conduct genetic ontology (GO) enrichment and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway analyses. AutoDock Vina and PyMOL were used for the visualization of molecular docking results.

Results

Finally, we obtained 123 active ingredients and 247 potential targets of Huangqi Jianzhong Decoction, 3 486 IBS-D related targets, and 180 intersected herbals targets and IBS-D-related targets. A total of 2 376 items of biological process, 194 items of molecular function and 115 items of cellular component were identified through GO enrichment analysis. Enrichment analysis of KEGG signaling pathway revealed MAPK, NF-κB, cAMP, estrogen and other related signal pathways. The molecular docking results showed that the main active ingredients of Huangqi Jianzhong Decoction in the treatment of IBS-D are quercetin, kaempferol, β-sitosterol, isorhamnetin, formononetin, stigmasterol, calycosin, 7-O-methylisomucronulatol, and they showed good binding to core proteins AKT1, TP53, TNF, IL-6, CASP3, IL-1B, EGFR and CTNNB1.

Conclusion

Therefore, we speculated that Huangqi Jianzhong Decoction may plays a role in the treatment of IBS-D by enhancing intestinal barrier function, reducing visceral hypersensitivity, reducing inflammatory response and regulating intestinal flora.

Key words: Diarrhea irritable bowel syndrome, Huangqi Jianzhong decoction, Network pharmacology, Molecular docking

叶坤,雷敏,谢欣,等. 基于网络药理学与分子对接技术探讨黄芪建中汤治疗腹泻型肠易激综合征的作用机制研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(15): 1814-1824. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.014.
Kun YE,Min LEI,Xin XIE, et al. Mechanism of Huangqi Jianzhong Decoction in Treating Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology[J]. Chinese General Practice, 2022, 25(15): 1814-1824. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.014.

图/表 11

表1 黄芪建中汤中共有活性成分的基本信息

Table 1 Information of common active ingredients in Huangqi Jianzhong Decoction

MOL ID	化学成分	靶点数（个）	OB（%）	DL	药物来源	编号
MOL000211	丁子香萜	1	55.38	0.78	白芍、大枣、甘草、黄芪	A1
MOL000358	β-谷甾醇	37	36.91	0.75	白芍、桂枝、大枣、生姜	A2
MOL000359	谷甾醇	3	36.91	0.75	白芍、桂枝、甘草	A3
MOL000422	山柰酚	58	41.88	0.24	白芍、甘草、黄芪	A4
MOL000492	（+）-儿茶素	9	54.83	0.24	白芍、大枣、桂枝	A5
MOL000098	槲皮素	141	46.43	0.28	甘草、大枣、黄芪	A6
MOL000354	异鼠李素	35	49.60	0.31	甘草、黄芪	A7
MOL000392	刺芒柄花素	37	69.67	0.21	甘草、黄芪	A8
MOL000417	毛蕊异黄酮	21	47.75	0.24	甘草、黄芪	A9
MOL000449	豆甾醇	30	43.83	0.76	大枣、生姜	A10
MOL000239	熊竹素	12	50.83	0.29	甘草、黄芪	A11

图1 药物-疾病靶点的韦恩图注：IBS-D=腹泻型肠易激综合征

Figure 1 Venn diagram of drug-IBS-D intersected targets

图2 "药材-活性成分-靶点"网络图注：三角形为药材；圆形为活性成分，其中粉红色圆形为共同活性成分；菱形为靶点；GC=甘草，SJ=生姜，HQ=黄芪，GZ=桂枝，BS=白芍，DZ=大枣，AKT1=丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1，IL=白介素，TNF=肿瘤坏死因子，TP53=细胞肿瘤抗原p53，CASP3=半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，JUN=转录因子AP-1，CTNNB1=连环蛋白β1，EGFR=表皮生长因子受体，ESR1=雌激素受体1

Figure 2 Network of herbals-active ingredients-targets

表2 网络节点连接度值前8名的活性成分

Table 2 Top 8 active ingredients ranked by network connectivity value

MOL ID	化合物	所属中药	中心度值	紧密中心度值	节点连接度值
MOL000098	槲皮素	大枣、甘草、黄芪	0.461 413	0.550 360	366
MOL000422	山柰酚	白芍、甘草、黄芪	0.079 494	0.432 203	141
MOL000358	β-谷甾醇	白芍、桂枝、大枣、生姜	0.026 992	0.410 188	96
MOL000354	异鼠李素	甘草、黄芪	0.018 881	0.410 188	62
MOL000392	刺芒柄花素	甘草、黄芪	0.027 114	0.406 915	62
MOL000449	豆甾醇	大枣、生姜	0.024 548	0.398 438	40
MOL000417	毛蕊异黄酮	甘草、黄芪	0.002 292	0.397 403	40
MOL000378	7-O-甲基-异微凸剑叶莎醇	黄芪	0.013 369	0.409 091	32

图3 黄芪建中汤治疗IBS-D潜在作用靶点PPI网络图注：A为黄芪建中汤治疗IBS-D潜在作用靶点蛋白相互作用（PPI）网络图，B为核心PPI网络图；图中节点面积大小、颜色深浅与连接度值相关，连接度值越大，节点面积越大、颜色越深，表示节点在网络中越重要；连线的粗细及颜色深浅与相互作用综合得分大小相关，综合得分越高、连线越粗、颜色越亮表示两种蛋白间互作关系越强

Figure 3 PPI network of potential targets of Huangqi Jianzhong Decoction in treatment of IBS-D

表3 PPI网络图度值排名前10位的蛋白质

Table 3 Top 10 proteins ranked by PPI network connectivity value

蛋白质	中心度值	紧密中心度值	节点连接度值
AKT1	0.075 017 987	0.792 035	132
IL-6	0.048 418 789	0.748 954	119
TNF	0.035 008 125	0.748 954	119
TP53	0.032 593 130	0.739 669	120
CASP3	0.031 160 638	0.713 147	109
IL-1B	0.029 970 010	0.707 510	105
JUN	0.023 941 574	0.707 510	109
CTNNB1	0.022 428 304	0.701 961	103
EGFR	0.021 581 035	0.699 219	103
ESR1	0.020 330 404	0.688 462	100

图4 黄芪建中汤治疗IBS-D的潜在靶点GO功能富集分析注：A为生物过程（BP）分析，B为细胞组分（CC）分析，C为分子功能（MF）分析

Figure 4 GO enrichment analysis of potential targets of Huangqi Jianzhong Decoction in treatment of IBS-D

图5 黄芪建中汤治疗IBS-D的潜在靶点KEGG信号通路富集分析

Figure 5 Enrichment analysis of KEGG signal pathway of potential target of Huangqi Jianzhong Decoction in treatment of IBS-D

图6 "药物-活性成分-关键靶点-疾病-信号通路"图注：黄色三角形为药物，淡粉色圆形为活性成分，紫色圆形为靶点，深蓝色正方形为疾病，浅蓝色正方形为信号通路

Figure 6 Network of drug-active ingredients-key target-IBS-D-signaling pathway

图7 黄芪建中汤治疗IBS-D的部分活性成分和蛋白分子对接图

Figure 7 Part of the active ingredients and protein molecular docking diagram of Huangqi Jianzhong Decoction in the treatment of IBS-D

表4 黄芪建中汤治疗IBS-D的核心活性成分与核心蛋白结合能（kcal/mol）

Table 4 The binding energies of core active ingredients and core proteins of Huangqi Jianzhong Decoction in the treatment of IBS-D

MOL ID	化合物	结合能
MOL ID	化合物	AKT1（4GV1）	TP53（6GGC）	TNF（7JRA）	IL-6（1ALU）	CASP3（5IBP）	IL-1B（5R8E）	EGFR（5UG9）	CTNNB1（7AFW）
MOL000098	槲皮素	-8.4	-8.1	-7.9	-7.1	-7.2	-7.4	-8.5	-6.7
MOL000422	山柰酚	-8.1	-7.8	-7.7	-6.7	-7.4	-7.1	-8.7	-6.8
MOL000358	β-谷甾醇	-7.1	-6.8	-7.0	-6.5	-7.2	-7.8	-8.1	-6.4
MOL000354	异鼠李素	-8.5	-7.8	-6.9	-6.8	-7.3	-7.3	-8.6	-6.7
MOL000392	刺芒柄花素	-8.4	-8.2	-6.5	-6.4	-7.3	-7.1	-8.9	-6.7
MOL000449	豆甾醇	-8.4	-7.7	-7.4	-7.7	-7.6	-7.5	-8.9	-6.4
MOL000417	毛蕊异黄酮	-8.5	-8.1	-6.6	-6.5	-7.2	-7.1	-8.9	-6.4
MOL000378	7-O-甲基-异微凸剑叶莎醇	-7.5	-7.0	-7.9	-6.0	-6.8	-6.2	-7.9	-6.7

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基于网络药理学与分子对接技术探讨黄芪建中汤治疗腹泻型肠易激综合征的作用机制研究

Mechanism of Huangqi Jianzhong Decoction in Treating Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

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