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2023年3月   第26卷   第8期                                 http: //www.chinagp.net   E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn  ·907·

           将两种成像元件叠加，最终实现双模成像效果。                               属纳米粒子Fe-PFH-聚乳酸-羟基乙酸共聚（PLGA）/壳
               ◆需要解决的问题：（1）尽管这些研究证明了                           聚糖（CS）-ds 纳米粒子，并对纳米粒子的表征进行了
           MSNs 在动物模型上的有效性，但是实现临床最终飞跃                          测定。在随后的靶向性测试中 Fe-PFH-PLGA/CS-ds 纳
           的关键在于证明 MSNs 的长期安全性，测试不同的给药                         米粒子可选择性地聚集在主动脉斑块激活的巨噬细胞
           途径，能够扩大其生产规模，从而实现商业规模的合成。                           内，经低强度聚焦超声辐照后可引起体外培养的大鼠主
           （2）MSNs 由于其含有的二氧化硅具有高度稳定的化学                         动脉斑块细胞凋亡。POON 等          ［49］ 报道了金属氧化物 - 肽
           结构而在体内的生物降解性差，未来需要对其化学结构                            两亲性杂化胶束（HMO-ms），其将无机、磁性氧化铁
           修饰以改善生物降解性。（3）MSNs 生产工艺复杂，也                         或锰氧化物内核与有机的、纤维蛋白靶向的 PA 结合，
           是阻碍其临床转化的原因之一。                                      由 CREKA 序列组成，用于潜在的动脉粥样硬化斑块靶
           3.5 基于 DNA/RNA 的纳米结构                                向治疗。
               ◆设计思路：有研究报道了糖基纳米材料的应用，                              金属纳米粒子和普通敏感修饰材料相比，金属纳米
           如基于透明质酸的纳米颗粒             ［43］ 和糖基两亲性纳米颗             粒子的尺寸很小（粒径为 1~100 nm）。纳米材料的表
           粒 ［44］ 用于靶向粥样斑块和抑制巨噬细胞的增殖。当然，                       面效应使金属纳米粒子修饰材料具有很大的比表面积，
           以核酸为基础开发纳米粒子靶向斑块平台也是一个新的                            与反应物的有效接触面积也很大，这提升了药物在体内
           方向。ZHANG 等     ［7］ 开发的 DNA 包裹的超顺磁性氧化                的运输效率。
           铁纳米颗粒（DNA-SPIONs）也能很好地靶向至斑块。                            ◆需要解决的问题：（1）还需要加强对金属纳米
           设计者认为 DNA 寡核苷酸作为纳米颗粒的外壳使其表                          粒子的毒理学评估。（2）目前金属纳米材料的开发大
           面带负电   ［45］ ，从而促进巨噬细胞的摄取。活性氧（ROS）                   多在于动脉粥样硬化的靶向成像或治疗单一方面，未来
                                       -
                                                 -
           是细胞内的一类自由基，由 OH 、H 2 O 2 、O 2 等组成。                  开发出靶向给药和成像一体化平台将是热点方向。
           动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的 ROS 水平高于正常细                          4 外泌体靶向载药系统在动脉粥样硬化中的运用
           胞，这与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关                    ［46］ 。基         ◆结构特性：外泌体是直径 30~200 nm 的小型单膜
           于这些前期研究结果，LI 等          ［47］ 使用基于氨基酸的纳米             分泌细胞器，具有与细胞相同的拓扑结构，富含选定的
           颗粒载体 HB-OLD7 将靶向 NOX 2 的 siRNA 局部递送到                蛋白质、脂质、核酸和糖缀合物。作为一种细胞外囊泡，
           动脉壁。检测动脉壁 Cybb 基因的表达降低了 87%，新                       外泌体在细胞间信号传导和细胞间通讯、免疫应答、细
           生动脉 / 中膜面积比减少 83%，管腔 / 全动脉面积比增                      胞稳态、自噬和传染病中发挥着重要作用                  ［50］ 。随着对
           加 89%。                                              细胞外囊泡和动脉粥样硬化研究的深入，外泌体已经作
               基于 DNA/RNA 的纳米材料具有很好的选择靶向性，                     为一种靶向载药策略用于治疗动脉粥样硬化                   ［51］ 。
           是一种安全、高效、特异性和非致病性基因治疗材料。                                ◆载药方式：外泌体负载药物的方式通常与所负载
           基因治疗和纳米传递系统结合，拓宽了这些分子的治疗                            的药物种类有关。小分子通常被动孵育或主动加载方法
           和生物医学应用。                                            负载，通过有目的地破坏外泌体膜的完整性，使得药物
               ◆需要解决的问题：（1）基因治疗和纳米传递系                          装载至外泌体中。此外，主动装载方式相比于被动装载
           统结合，拓宽了这些分子的治疗和生物医学应用，递送                            更为高效，常作为首选方式，其包括电穿孔、超声处理、
           系统对于核酸药物疗效具有关键作用，由于核酸是携带                            插入脂质体方式装载药物           ［52］ 。
           负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜表面磷脂双分子                                ◆应用：一项体外研究证实了内皮来源的外泌体
           层。（2）携带的DNA/RNA容易被机体所带的核酸酶酶解，                       向分离自小鼠主动脉的原代内皮细胞运送 siRNA 的潜
           这些均是阻碍其临床转化的技术门槛。                                   力 ［53］ ，表明外泌体可能是一种天然的药物递送系统，
           3.6 金属纳米粒子                                          可以将治疗性核酸运送到动脉粥样硬化的炎症内皮。在
               ◆设计思路：金属纳米粒子以其独特的优势，在动                          外泌体中发现 miR-143/145 这两种核酸可以防止平滑肌
           脉粥样硬化的诊断、治疗和预防中发挥着越来越重要的                            细胞去分化，将富含这两种 miRNA 的外泌体静脉注射
           作用。动脉粥样硬化形成的易损性斑块突然破裂会引发                            至高脂饲料喂养的 ApoE        -/-  小鼠，可将主动脉脂肪病变
           心血管事件，而斑块的易损性与斑块的成分密切相关，                            减少约 1/2，并防止动脉粥样硬化病变              ［54］ 。WU 等 ［55］
           巨噬细胞是易损斑块中含量最丰富的细胞成分，占易损                            通过电穿孔的方式将小分子治疗药物盐酸 5- 氨基乙酰
           斑块成分的 80% 以上      ［48］ 。动脉粥样硬化的早期特征是                丙酸己酯（HAL）装载至 M2 型巨噬细胞来源外泌体，
           A 类清道夫受体（SR-A）在表面过表达而激活巨噬细                          并用载药后的外泌体处理巨噬细胞后，白介素（IL）-6
           胞吞噬氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）形成泡沫细胞。                          和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的表达显著降低。此外，
               YE 等 ［4］ 成功制备了基于 SR-A 靶向巨噬细胞的金                  注射载药外泌体后观察到 ApoE           -/-  小鼠动脉粥样硬化载
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