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           2 正常尿白蛋白与糖尿病微血管并发症                                  3 正常尿白蛋白与心血管疾病（cardiovascular disease，
           2.1 DKD DKD 是糖尿病主要的微血管并发症之一，其发                      CVD）
           病率呈明显上升趋势，在糖尿病患者中，DKD 的患病率达                             CVD 已成为导致人口死亡的主要原因，约占全世界死亡
           20%~40% ［9］ ，已成为我国终末期肾病的第 2 位发病原因，严                 人数的 1/3 ［24］ 。及早发现 CVD 高危人群并进行随后的健康教
           重影响患者的生存质量。DKD 患者最早的临床表现多为持续                        育或干预对预防这一全球性流行病和减轻相关的社会经济负
           性的微量尿白蛋白。然而，越来越多的证据表明部分 DKD 患                       担具有重要意义。微量尿白蛋白目前已被认定为高血压                   ［25-26］ 、
           者表现为正常尿白蛋白        ［10-12］ 。正常尿白蛋白型 DKD 的机制          糖尿病  ［27-28］ 患者乃至一般健康人群      ［29］ 罹患 CVD 风险的特
           尚不明确，但这一发现引起了研究者对正常尿白蛋白与 DKD                        异性标志物。尿白蛋白与心血管事件和全因死亡率独立相
           关系的关注。2006 年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）               ［13］   关 ［30-31］ ，完全调整了影响 CVD 的因素和其他潜在的混杂因
           就已发现：正常尿白蛋白水平升高与 2 型糖尿病患者 DKD 的                     素后，这种关联仍然显著。尿白蛋白增加是全身血管内皮细
           发生独立相关。随后，日本的一项为期 50 个月、针对 1 760                    胞功能障碍的反映，而不是特定的肾脏损害               ［32］ 。白蛋白和其
           例 2 型糖尿病患者的研究也证实：尿白蛋白即使在参考范围                        他大分子进入血管壁，导致血管炎性反应和基质紊乱，进一
           内也会增加患者发生肾脏疾病的风险，当患者的基线 UACR                        步引起血管扩张、功能丧失和动脉血压升高，这不仅影响到
           在 7.5~30 mg/g 范围内时，其 5 年内发生大量尿白蛋白的风险                大血管内膜功能，还会增加肾小球滤过压。肾小球滤过压升
           就已增加至 0.53%   ［14］ 。这两项研究均为前瞻性研究，所纳                 高可能会进一步增加尿白蛋白排泄，如此恶性循环，最终使
           入的样本量多、覆盖人群较广泛且随访时间长，所得出的结                          患者容易发生 CVD     ［33］ 。
           论具有一定的说服力。因此，参考范围内的尿白蛋白水平对                              早在 2005 年 ARNLÖV等  ［34］ 研究就已证实正常尿白蛋白
           DKD 的发生有一定的预测作用，但预测其发生的具体临界值                        与 CVD 的关系，在中年非高血压、非糖尿病个体样本中，尿
           仍需进一步探讨。HAYASHI       ［15］ 使用人工智能的方法发现，             白蛋白排泄水平远低于当前规定的微量尿白蛋白阈值时仍可
           预测 DKD 发生的 UACR 截断值为 6.1 mg/g，此时受试者工作               预测 CVD 的发生。但这项研究仅局限于白色人种中老年人群，
           特征曲线下面积（AUC）为 0.75，检测准确率为 77.56%。此                  其结果对其他种族和更年轻的人群的普适性有待考察；其后
           研究虽初步探讨出 UACR 预测 DKD 的临界值，但并未对此界                    一项包含了 105 872 例研究对象的 Meta 分析也证实了 UACR
           值进行独立外部验证，故此界值的准确性和普适性仍有待商                          即使在参考范围内也会增加患者因 CVD 而死亡的风险                 ［35］ ，
           榷，未来还需多中心、大样本的试验来验证。                                UACR>10 mg/g 就已是因心血管事件死亡的独立危险因素。以
           2.2 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR） DR 与          上两项大型研究均是针对普通人群。ECKEL 等              ［36］ 研究高危
           DKD 一样，均为微血管病变，两者之间存在相关性                ［16］ 。DR    人群发现，其 CVD 风险在 UACR 水平为 4.42 mg/g 时就已增加，
           发生的细胞学机制为内皮细胞受损            ［17］ ，而尿白蛋白水平为内          UACR 水平每增加 3.54 mg/g，主要心血管事件的发生率增加
           皮细胞受损的早期标志物，现已有临床研究证实尿白蛋白水                          5.9%。此外，尿白蛋白对心血管结果的影响因种族而异                 ［37］ ，
           平与 DR 的发生呈正相关       ［18-19］ ，且 DR 与尿白蛋白的关联性         但目前针对亚洲人群的研究较少。LI 等            ［31］ 针对 32 650 例无
           比与肾小球滤过率的关联性要高           ［20-21］ 。已有部分研究者验证         CVD 且表现为正常尿白蛋白的中国成年人的多中心、前瞻性
           了正常尿白蛋白水平与 DR 的关系。BENITEZ-AGUIRRE 等          ［22］   研究发现，正常尿白蛋白与 10 年内 CVD 发生风险相关              ［31］ 。
           把参考范围内的 UACR 值按三分位数分为 3 组，在校正混杂                     然而，LIU 等  ［38］ 研究并未发现这一相关性，其前瞻性研究
           变量后发现第 3 组（12 mg/g<UACR<30 mg/g）与 DR 的发生            结果显示，参考范围内 UACR 与患者的心血管事件没有关联
           独立相关（HR=2.1，P=0.001）。LEE 等     ［19］ 的一项横断面调         〔HR=1.18，95%CI（0.95，1.46）〕。这两项研究虽均为大
           查也证实了参考范围内 UACR 是 DR 发生的独立危险因素，                     型前瞻性研究，但 LIU 等      ［38］ 研究地点仅局限于上海地区，而
           预测 DR 发生的 UACR 截断值为 15.6 mg/g。中国学者 CHEN             LI等 ［31］ 研究则来自全国的7个中心，人群代表性更广泛。因此，
           等 ［23］ 对 4 739 例 2 型糖尿病患者进行横断面调查发现，尿白               可认为正常尿白蛋白水平与 CVD 具有相关性。
           蛋白预测 DR 发生的截断值为 10.7 mg/24 h，其预测 DR 发生                  然而，对于预测 CVD 发生的尿白蛋白截断值，各个研
           的尿白蛋白截断值虽与 LEE 等        ［19］ 发现的 15.6 mg/g 这一截断     究也尚未得出统一结论。WAHAB 等          ［25］ 研究对 150 例患者进
           值不同，但均为临床上所规定的正常尿白蛋白。这也预示着，                         行了 13 个月的随访发现，预测发生高血压的 UACR 截断值
           即使糖尿病患者表现出正常 UACR，也应常规筛查其视网膜                        为 19.25 mg/g，灵敏度为 62%，特异度为 88%。XIE 等       ［39］ 对
           病变。然而，这两个横断面研究            ［19，23］ 并不能提供参考范围         317 例 UACR 正常的糖尿病患者进行回顾性研究发现，UACR
           UACR 与 DR 之间的可靠因果关系，其探讨出的截断值也未进                     诊断糖尿病左心室肥厚的截断值为 10 mg/g。仅这两项研究给
           行外部验证。由于 DR 发生的影响因素过多，若不能排除血糖、                      出了具体的参照值，其余研究均只是给出 CVD 危险度上升时
           血脂、血压及患者基础疾病状况等混杂因素的干扰，则其得                          尿白蛋白的范围，具体取值并未确定。但这两项研究样本量
           出的结论可能存在较大偏倚，因此需要缜密设计的、更大规                          少且随访时间较短，其所发现的临界值的普适性有待验证。
           模的、前瞻性研究来进一步明确两者的具体关系。                              虽然目前尚无统一结论，但这些证据仍提示了目前正常尿白
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