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但值得注意的是，上述研究均基于大脑中动脉（MCA） 者核磁灌注筛选可溶栓患者，纳入最后表现正常至入院
供血区脑梗死患者，且仅针对符合 CDM 的人群，而该 9 h 内的 225 例 AIS 患者，分为安慰剂组与 rt-PA 组，
类人群占总基数的多少尚不确定，对后循环梗死患者尚 主要终点事件 90 d mRS 评分 0~1 分，其中 rt-PA 组优
不能给出指导性意见，存在一定的探索空间。 于安慰剂组（P=0.04），但 rt-PA 组 sICH 较多。鉴于
4 静脉溶栓 WAKE-UP 研究结果，ASA 于 2019 年发布的脑卒中指
静脉溶栓治疗一直是脑梗死超急性期的首选治疗方 南中对于 WUS 或发病时间 >4.5 h 的静脉溶栓给出了
法，可以使部分患者短时间内血管再通，使脑组织恢复 （Ⅱ a，B-R）推荐 ［4］ 。ECASS4-EXTEND 研究 ［56］ 纳
灌注。 入 119 例出现卒中症状后 4.5~9 h 的患者，发现 rt-PA
4.1 动物研究 朱云波等 ［46］ 进行的小鼠模型研究发现， 组与安慰剂组间90 d mRS评分及死亡率并无显著差异，
急性脑梗死 6 h 后行 rt-PA 溶栓治疗的小鼠对比未行溶 进一步分析与前文所述大型研究结果差异的原因，可能
栓治疗的小鼠，溶栓组小鼠的新生微血管明显提高，而 是由于在该研究中纳入了较多大面积梗死患者，同时静
新生微血管对缺血未完全坏死的神经元功能恢复及日后 脉溶栓可能对大血管再通的有效性较低，且研究病例数
学习记忆功能均有正向作用 ［47］ ，同时小鼠大脑皮质中 较前相比也偏少。
部分物质表达不同而减轻氧化应激损伤。 德国汉堡大学埃彭多夫附属医院 Gotz Thomalla 团
4.2 剂量研究 一些 rt-PA 剂量研究表明，黄种人较白 队通过筛选将上述相近 5 年左右的 THAWS、WAKE-
种人使用较低剂量的抗凝剂或 rt-PA 更合适，反之剂量 UP、EXTEND、和 ECASS4-EXTEND 4 项研究进行荟萃
越大，出血的机会越大 ［48-49］ 。日本学者的 THAWS 研 分析 ［57］ ，提供了 843 例患者数据，最终结果发现使用
究中通过 DWI-FLAIR 不匹配筛选符合溶栓的 WUS 患 rt-PA 的患者 90 d 预后优于安慰剂或标准治疗组，同样
者，从 rt-PA（0.6 mg/kg）与标准剂量组的对比中得出 症状性颅内出血的风险是增加的。在 2021 年发布的《欧
组间差异并无意义 ［50］ 。国外的一项单中心回顾性研究 洲卒中组织急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》 ［58］ 中对
将 AIS 患者分为低剂量（0.6 mg/kg）组和标准剂量组， 卒中症状持续时间在 4.5~9 h 且存在高级影像学不匹配
结果标准剂量组 rt-PA 治疗后 90 d 转归（mRS 评分≤ 2 以及不适合或未计划机械取栓患者的 rt-PA 溶栓给出的
分）略优于低剂量组，标准剂量组的总脑出血率和 90 d 推荐等级为强推荐（低质量证据），根据当时卒中后取
死亡率均高于低剂量组，但以上差异均无统计学意义， 栓治疗的可行性，在其之前是否行溶栓治疗专家们给出
提示低剂量 rt-PA 溶栓是安全有效的 ［51］ 。 的共识也有所不同；对于 WUS 患者，距最后正常时间
4.3 超时间窗研究 早在 1996 年发表在《新英格兰医 >4.5 h，存在高级影像学不匹配且不适合或未计划机械
学杂志》上的 NINDS 试验（624 例）表明，卒中后 3 h 取栓患者的 rt-PA 溶栓给出的推荐等级为强推荐（高质
内溶栓可改善患者 3 个月后的临床转归情况，同时症状 量证据），如果从睡眠中点至 9 h 内存在高级影像学不
性脑出血的发生率会增加，开启了溶栓治疗时代 ［52］ 。 匹配且不适合或未计划机械取栓患者的 rt-PA 溶栓给出
在 2008 年发布的 ECASS3 研究（821 例）得出了 3~4.5 h 的推荐等级为强推荐（中质量证据），除去当时卒中后
静脉注射 rt-PA 可显著改善脑卒中患者临床结局，也 取栓治疗的可行性如何，大部分专家建议在取栓前行溶
与更多的症状性颅内出血有关 ［53］ 。同年发表于 The 栓治疗。
Lancet Neurology 上的 EPITHET 研究 ［54］ ，其中关于缺 4.4 新型溶栓药物研究 作为新一代溶栓药如瑞替普
血性脑卒中发作后 3~6 h 101 例患者随机接受 rt-PA 或 酶与替奈普酶（TNK-tPA，Tenecteplase，Metalyse），
安慰剂治疗后发现，rt-PA 治疗组与安慰剂组在 90 d 后 国内外相关研究也在进行中，国内一项关于发病 6 h 内
梗死灶增长之间无显著相关性，但 rt-PA 组脑组织拥有 130 例不同时间段（≤ 3.0 h 组、3.0~4.5 h 组、4.5~6.0 h
更多的再灌注，且梗死面积较小，神经功能预后更好。 组）的动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）患者在急诊抢救
最近于 2018 年公布的 WAKE-UP 研究 ［39］ 中纳入 室给予瑞替普酶溶栓治疗研究发现，出血风险并未显著
距最后正常时间 >4.5 h 患者 503 例，以 DWI-FLAIR 错 增加 ［59］ 。
配定义为梗死时间 <4.5 h，随机分为溶栓组与对照组， TNK-tPA 相比 rt-PA 具有更长的 t 1/2 和更强的纤维
结果显示溶栓组预后较好（P=0.003），同时 sICH 与死 蛋白结合特异性，可在短时间内单次推注，临床应用更
亡率也有所增加，最终溶栓组患者良好预后率高于对 加便捷。多项研究 ［60-61］ 如 TNK、ATTEST、EXTEND-
照组，表明基于 DWI-FLAIR 错配对 UOS 患者选择性 IA TNK 及荟萃分析 ［62-64］ 发现 TNK-tPA 较 rt-PA 在大
行 rt-PA 溶栓治疗是可行的，为 WUS 溶栓治疗提供有 血管再通方面具有优势，临床预后较 rt-PA 并无差别或
力证据。2019 年再次发布的 EXTEND 研究 ［55］ 为 WUS 更好，并可得出 TNK-tPA 剂量为 0.25 mg/kg 时疗效较
患者静脉溶栓添加了更权威的证据，同样通过 CTP 或 好。在国内版指南中，认为 TNK-tPA（0.4 mg/kg）与