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precursor protein，APP） 代 谢、β- 淀 粉 样 蛋 白 （amyloid 1α（inositol-requiring enzyme 1，IRE1α）和真核细胞起始因
β-protein，Aβ）清除、神经元存活及记忆 ［26-27］ 。肥胖会 子 2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化水平
导致中枢发生胰岛素抵抗 ，还会引起胰岛素受体磷酸化水 升高，产生过度的 ERS 反应，诱导细胞凋亡并降低突触可塑
平下降，而胰岛素受体底物 1 （insulin receptor substrate-1， 性蛋白的合成 ［43-44］ 。而抑制高糖、高脂诱导的神经元 ERS，
IRS-1）磷酸化水平升高，磷脂酰肌醇激酶 / 蛋白激酶 B 能减少神经元凋亡并提高突触可塑性 ［45］ 。值得注意的是，长
（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和丝 期的 ERS 一方面会使线粒体产生过量的 ROS，引起氧化应激，
裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK） 损害线粒体功能 ［46］ ；另一方面会引起线粒体 - 内质网结构偶
过度激活，会削弱胰岛素的敏感性，使胰岛素信号通路受损， 联（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，
从而损害认知功能 ［28］ 。既往研究表明，中枢胰岛素抵抗导致 MAMs）作用增强，导致内质网到线粒体的钙通量增加，线粒
的认知障碍可能与线粒体功能紊乱关系密切 ［29-30］ 。首先，中 体钙超载伴随着线粒体 ROS 产生的增加，进而使线粒体功能
枢胰岛素抵抗导致的胰岛素信号级联异常不利于神经元对葡 受损 ［47］ 。但在肥胖状态下，ERS 对线粒体功能损伤有何影响，
萄糖、游离脂肪酸等能量底物的摄入，阻碍线粒体对神经元的 以及这些会对认知产生怎样的负面效应，目前还未见报道。
能量供应，使大脑功能受损 ［6］ 。其次，中枢胰岛素抵抗也会 在未来的研究中明确 ERS 与线粒体的相互作用将为研究肥胖
直接造成线粒体肿胀、ROS 产生增加、MMP 去极化、ATP 合 状态下认知损伤的机制提供新的思路。
成下降、耗氧量和 CO 2 生成减少、氧化还原失衡等一系列线粒 1.2.5 氧化应激 在肥胖的情况下，氧化应激已被证明会影
体病理性改变，引起线粒体功能紊乱，影响突触功能维护和重 响大脑线粒体功能和认知功能。氧化应激是由自由基的产
塑的基本进程 ［29，31］ 。BEIRAMI 等 ［32］ 研究发现，改善大鼠海 生与抗氧化防御系统中的抗氧化物质生成之间的严重失衡引
马内 PI3K/AKT 介导的胰岛素信号，可促进线粒体发生相关基 起 ［48］ 。核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，
因和蛋白的表达，改善工作记忆、学习记忆能力以及再认记忆 NRF2）是调节Ⅱ期抗氧化反应的调控因子，通过与抗氧化反
障碍，提示线粒体可能是胰岛素信号传导的靶细胞器。 应元件 （antioxidant response element，ARE）相互作用调控抗
1.2.3 神经炎症 脑内炎症信号在肥胖的状态下会被激活， 氧化信号，使大脑免受氧化损伤。FREEMAN 等 ［49］ 研究发现
引发神经炎症，损害认知功能 ［33-34］ 。核转录因子 κB（nuclear 肥胖小鼠海马和脑皮质区内 ROS 水平显著升高，谷胱甘肽过
factor kappa-B，NF-κB）在介导肥胖相关炎性信号和炎性 氧化物酶 （glutathione peroxidase，GPx）活性、抗氧化调控
反应中发挥了核心作用 ［35］ 。NF-κB 可释放 NOD 样受体 信号 NRF2/Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1 （Kelch-like ECH-
蛋 白 3（NOD like receptor protein 3，NLRP3）、 白 介 素 1β associated protein 1，Keap1）降低。MORRISON 等 ［50］ 研究亦
（interleukin-1β，IL-1β）、 肿瘤坏死因子 α（TNF-α） 表明，肥胖小鼠海马内 NRF2 活性下降，其下游应答蛋白血
等炎性因子，阻碍长时程增强（long-term potentiation，LTP） 红素氧合酶 1 （heme oxygenase-1，HO-1）和 NAD(P)H：醌
和记忆的形成 ［36］ 。其中 NLRP3 可与半胱氨酸天冬氨酸蛋白 氧化还原酶 1 （NQO1）表达均被抑制。MA 等 ［51］ 研究则表明，
水解酶 1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1） 尽管肥胖大鼠脑内还原型谷胱甘肽 （reduced glutathione，
组成炎性小体，促进 IL-1β、IL-18 的成熟、释放，进一步 GSH） 水 平、GSH/ 氧 化 型 谷胱 甘 肽 （oxidized glutathione，
加剧神经炎症 ［37］ ，抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP- GSSG）下降，但为了应对氧化应激会提高谷胱甘肽过氧化物
response element binding protein，CREB）磷酸化和 BDNF 的表 酶（GSH-Px）活性以及上调 NRF2/NQO1 信号。这种部分矛
达，损害突触可塑性 ［38］ 。既往研究发现，肥胖啮齿动物脑内 盾的研究结果可能是由高脂饲料配方、高脂干预时间、动物
发生神经炎症时会伴随线粒体功能抑制 ［5，39］ ，表明线粒体功 取材的组织、动物年龄、种属差异性引起的。PINTANA 等 ［52］
能障碍在触发认知受损相关的炎症信号中发挥了重要作用。 研究表明，通过减轻肥胖大鼠脑内氧化应激可以减少线粒体
近期研究发现，线粒体功能障碍可通过多种方式强化炎症信 ROS 生成、增强 MMP 以及修复线粒体结构损伤，改善线粒体
号，改善线粒体功能可能是缓解神经炎症、治疗认知障碍的 功能障碍并逆转学习记忆能力的受损。因此，改善肥胖状态
靶点 ［40］ 。受损的线粒体成分从神经元中释放是调控该炎症通 下脑内氧化应激，将有利于线粒体功能恢复及缓解认知损伤。
路的前提，这种释放途径有两种，一种是细胞坏死或凋亡导 2 HIIT 在控制肥胖及认知损伤中的应用及研究进展
致的神经元死亡 ［41］ ；另一种是“transmitophagy”，即受损的 2.1 HIIT 在肥胖管理中的临床应用价值 2018 年美国体
线粒体在神经元的轴突末梢释放后，被周围胶质细胞降解 ［42］ 。 力活动指导咨询委员会（Physical Activity Guidelines Advisory
在这个过程中，受损的线粒体 DNA（mtDNA）、线粒体损伤 Committee，PAGAC）指出 HIIT 在健康促进中的重要性。随后
产生的高水平ROS均可刺激炎症小体NLRP3介导的炎症信号， 有研究强调了 HIIT 可以改善 20~77 岁人群的胰岛素敏感性、
促使炎性因子分泌，增强炎性反应 ［40］ 。 血压和身体成分 ［53］ ，降低肥胖等代谢性疾病发生风险 ［54］ 。
1.2.4 ERS ERS 是内稳态失衡导致折叠或错误折叠的蛋白 与常规的有氧训练比，HIIT是控制肥胖更有效的运动策略 ［55-56］ 。
在内质网腔内积累引起的应激状态。前期研究发现，肥胖 HIIT 是一种重复多次、交替进行短期高强度和休息 / 低
会引起大鼠海马、前额叶脑区葡萄糖调节蛋白 78（glucose 强度恢复的运动 ［57］ 。目前，根据 HIIT 的概念研发了多种
regulated protein 78，GRP78）蛋白表达、蛋白激酶 R 样内质 训练方法，主要分为有氧 HIIT 和自重 HIIT （抗阻 HIIT）。
网 激 酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、 肌 醇 酶 HIIT 训练可灵活根据肥胖个体的身体素质进行运动策略的修
