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中国全科医学, 2022, 25(05): 614-619 doi: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.052

流行病学研究

山东省5 664例听力障碍患者听力检测联合失聪基因检测结果分析

孙毅,潘持国,孙丽丽,李猛,张娣,张凯齐,李超*

250109　山东省济南市，山东省康复研究中心　山东省康复医院

Results of Hearing Test Combined with Gene Test for Deafness in Patients with Hearing Impairment: an Analysis of 5 664 Cases from Shandong Province

SUNYi,PANChiguo,SUNLili,LIMeng,ZHANGDi,ZHANGKaiqi,LIChao*

*通信作者：李超，副主任医师；E-mail：3291886966@qq.com*通信作者：李超，副主任医师；E-mail：3291886966@qq.com
SUN Y, PAN C G, SUN L L, et al. Results of hearing test combined with Gene test for deafness in patients with hearing impairment: an analysis of 5 664 cases from shandong province[J]. Chinese General Practice, 2022, 25 (5) : 614-619.

责任编辑: 崔莎

收稿日期: 2021-10-12   修回日期: 2021-12-14   网络出版日期: 2022-02-15

*Corresponding author: LI Chao, Associate chief physician; E-mail: 3291886966@qq.com*Corresponding author: LI Chao, Associate chief physician; E-mail: 3291886966@qq.com

Received: 2021-10-12   Revised: 2021-12-14   Online: 2022-02-15

摘要

背景失聪是影响人类健康和造成人类残疾的常见疾病，其发病率一直在各类残疾中高居首位。引起失聪的原因很多，其中遗传因素约占60%，通过失聪基因筛查和家系分析明确是否为遗传性失聪，为失聪患者提供相应的遗传咨询服务，以阻断失聪的代代相传。目的了解山东省听力障碍患者听力损失情况和失聪基因突变频率，明确听力障碍致病原因。方法对2016—2020年参加山东省听力障碍人士失聪基因检测项目的5 664例持听力残疾证或持听力诊断证明的听力障碍患者进行遗传性失聪基因筛查检测，通过纯音测听检测听力障碍患者听力损失情况，应用常见的4个基因15位点遗传性失聪基因芯片进行基因检测。结果5 664例听力障碍患者中，听力残疾一级3 891例，听力残疾二级1 463例，听力残疾三级188例，听力残疾四级73例，其余49例（小耳畸形38例，外耳道封闭11例）。5 664例听力障碍患者检测出失聪基因突变者2 503例，其中GJB2基因突变1 227例（携带率为21.66%），SLC26A4基因突变975例（携带率为17.21%），线粒体12SrRNA基因突变97例（携带率为1.71%）；GJB3基因突变158例（携带率为2.79%）；双基因杂合突变46例（携带率为0.81%）。GJB2、SLC26A4基因突变在听力等级中比较一致，属于热点突变。携带GJB2基因、SLC26A4基因突变患者听力一级比例高于听力二级（P<0.05）。结论山东省听力障碍患者中常见的4个遗传性失聪基因热点突变主要集中在GJB2基因和SLC26A4基因上；失聪相关基因尚存有许多未知的领域，有待于进一步研究。通过对不同基因型个体进行婚育指导，可以降低聋-聋婚配中聋病的垂直传递，减少本地区新生听力障碍儿童的出生。

关键词： 听力障碍 ; 聋 ; 基因检测 ; 听力检查 ; 遗传咨询

Abstract

BackgroundAs a common disease causing human health impairment and disability, deafness has a leading morbidity among all the disabling diseases. Many factors could lead to deafness, among which genetic factors account for about 60%. Gene screening and pedigree analysis can be used to determine whether one has hereditary deafness, so as to provide corresponding genetic counseling services for hereditary deafness patients to stop the transmission of deafness from one generation to the next.ObjectiveTo investigate the hearing loss status and prevalence of mutations in genes associated with deafness in deafness patients from Shandong, to identify pathogenic causes of hearing impairment.MethodsOur study included a total of 5 664 hearing-impaired patients with a hearing disability certificate or a diagnosis of hearing loss, who participated in the genetic testing program for hereditary hearing loss in Shandong Province from 2016 to 2020. Hearing loss was tested by pure-tone audiometry. Genetic testing was carried out with DNA microarray to detect mutations at 15 loci in four common hereditary deafness-related genes.ResultsAmong the 5 664 cases, 3 891 had grade 1 (mild) hearing disability, 1 463 had grade 2 (moderate) hearing disability, 188 had grade 3 (severe) hearing disability, 73 had grade 4 (profound) hearing disability, and the remaining 49 consisting of 38 cases of microtia and 11 cases of external auditory canal closure. In terms of deafness-related gene mutations, 2 503 cases were detected with mutations, 1 227 of them (21.66%) carrying GJB2 gene mutations, 975 (17.21%) carrying SLC26A4 gene mutations, 97 (1.71%) carrying mitochondrial 12S rRNA gene mutations, 158 (2.79%) carrying GJB3 gene mutations, and 46 (0.81%) carrying double heterozygous mutations. Both GJB2 and SLC26A4 gene mutations were hotspot mutations in patients with grades 1-4 hearing disability. The prevalence of mutations in GJB2 and SLC26A4 genes was higher in those with grade 1 hearing disability than in those with grade 2 hearing disability (P<0.05) .ConclusionOf four common genes related to hereditary deafness, mutations in GJB2 and SLC26A4 genes have been found to be major hotspot mutations in these participants from Shandong. Further research needs to be carried out in many unknown areas for deafness-related genes. Besides, marriage and childbirth guidance for individuals of different genotypes could reduce the vertical transmission of deafness in deaf-to-deaf marriages and subsequently control the birth of new hearing-impaired children in the region.

Keywords： Hearing disorders ; Deafness ; Genetic testing ; Hearing tests ; Genetic counseling

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本文引用格式

孙毅, 潘持国, 孙丽丽, 李猛, 张娣, 张凯齐, 李超. 山东省5 664例听力障碍患者听力检测联合失聪基因检测结果分析. 中国全科医学[J], 2022, 25(05): 614-619 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.052

SUNYi, PANChiguo, SUNLili, LIMeng, ZHANGDi, ZHANGKaiqi, LIChao. Results of Hearing Test Combined with Gene Test for Deafness in Patients with Hearing Impairment: an Analysis of 5 664 Cases from Shandong Province. Chinese General Practice[J], 2022, 25(05): 614-619 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.052

本研究发现及改进：

通过针对听力障碍患者进行遗传性失聪基因检测，发现在山东地区GJB2基因235delC位点和SLC26A4基因IVS7-2A>G位点是遗传性失聪基因发病率最高的突变位点；按本研究所采用的4个常见致聋基因的15个热点突变位点的微阵列芯片的检测方法相对落后，不能提供准确的临床基因诊断；因此，后续研究中应系统进行失聪相关基因的全序列分析，为本地区失聪基因突变图谱的绘制提供依据。

失聪——人和人之间一道无声的墙，是困扰生活最常见的疾病之一。我国失聪患者超过3 000万[1]，其中遗传因素占60%以上[2,3]。近些年，基因检测技术的发展对遗传性失聪分子病因的阐明起了巨大推动作用，使早诊断、早发现成为现实，通过对听力障碍患者进行基因检测、分析病因，可预估下一代患病风险。但不断改进的分子诊断技术一方面可提高检出率，另一方面也面临着新检测技术带来的数据分析困难和变异解读的不确定性等问题。因此在听力障碍患者中开展能明确病因的基因检测和遗传咨询十分必要。研究表明我国失聪患者致病热点基因有4个[4,5]。本研究利用基因芯片技术对山东省听力障碍患者进行4种常见致聋基因的15个突变位点基因检测，进一步了解山东地区失聪患者基因突变情况、完善山东省聋病的分子流行学资料，为听力残疾预防提供参考，进而实现防聋减残、提高人口素质的目的。

1　对象与方法

1　对象与方法

1.1　研究对象

1.1　研究对象

对2016—2020年参加山东省听力障碍人士失聪基因检测项目的5 664例持听力残疾证或持听力诊断证明的听力障碍患者进行遗传性失聪基因筛查检测，<18岁2 527例，18~30岁2 036例，>30岁1 101例；男2 106例，女3 558例；持听力残疾二级及以上证件者4 429例，持听力残疾三级及以下证件者1 183例，余52例持多重残疾证件。样本采集前相关专业医护人员向研究对象简单介绍听力检测及失聪基因检测，并指导其填写《检测人员信息登记表》，包括基本信息、失聪发病年龄、家族史、耳毒性药物应用史、创伤史等，签署知情同意书。本研究通过本院医学伦理委员会同意〔伦理审批编号：2021-（3）〕。

1.2　听力检测

1.2　听力检测

使用纯音测听法检测患者听力，根据我国2006年第二次全国残疾人抽样调查诊断标准中的0.5、1、2、4 kHz的听阈均值进行计算。听力残疾一级，平均听阈≥91 dB HL；听力残疾二级，平均听阈81~90 dB HL；听力残疾三级，平均听阈61~80 dB HL；听力残疾四级，平均听阈41~60 dB HL。

1.3　失聪基因检测方法

1.3　失聪基因检测方法

对听力障碍人士进行15项遗传性失聪检测，采用博奥晶典核酸提取试剂盒（货号：360100-01）提取外周血基因组DNA，使用扩增仪对目的基因片段进行扩增，最后使用博奥晶典生物技术有限公司LuxScanTM 10K-A微阵列芯片扫描仪对检测结果进行自动判读。每次检测均包含阴性和阳性对照，以验证芯片检测结果的可靠性。检测结束后，对所有芯片阳性结果进行Sanger测序复核，同时随机抽取5%的阴性结果样本进行Sanger测序。

1.4　遗传咨询方案

1.4　遗传咨询方案

通过基因检测结果对已知的遗传方式和突变位点进行相应的解读说明，并给予患者生活指导卡和用药指导卡；对于有生育需求的患者给予生育风险指导卡，告知生育风险或再生育风险，开展遗传咨询，从而减少失聪儿出生。

1.5　统计学方法

1.5　统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2　结果

2.1　听力检测情况

2.1　听力检测情况

5 664例听力障碍患者中，听力残疾一级3 891例，听力残疾二级1 463例，听力残疾三级188例，听力残疾四级73例，其余49例（小耳畸形38例，外耳道封闭11例）。

2.2　失聪基因检测情况

2.2　失聪基因检测情况

5 664例听力障碍患者检测出失聪基因突变2 503例（44.19%），分别为GJB2基因突变1 227例（21.66%），确诊致病突变691例（12.20%）；SLC26A4基因突变975例（17.21%），确诊致病404例（7.13%）；线粒体12SrRNA基因突变97例（1.71%）；GJB3基因突变158例（2.79%）；双基因杂合突变46例（0.81%）。显示基因结果正常3 161例，未发现携带致聋基因，详见表1，表2，表3。

Table 1   Genetic testing for GJB2 gene mutations in 5 664 hearing-impaired patients

  

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基因突变类型例数突变个体检出率（%）
235delC纯合4638.17
299_300delAT纯合430.76
176del16纯合10.02
235delC/299_300delAT复合杂合1362.40
176del16/235delC复合杂合430.76
176del16/299_300delAT复合杂合20.04
35delG/235delC复合杂合30.05
235delC杂合4017.08
299_300delAT杂合1031.82
176del16杂合280.49
35delG杂合40.07
合计1 22721.66

Table 2   Genetic testing for SLC26A4 gene mutations in 5 664 hearing-impaired patients

  

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基因突变类型例数突变个体检出率（%）
IVS7-2A>G纯合2274.01
2168A>G纯合230.41
1174A>T纯合70.12
1226G>A纯合50.09
1229C>T纯合40.07
1975G>纯合30.05
2027T>A纯合40.07
IVS7-2A>G/2168A>G复合杂合831.47
IVS7-2A>G/1226G>A复合杂合80.14
IVS7-2A>G/1229C>T复合杂合110.19
IVS7-2A>G/1174A>T复合杂合50.09
IVS7-2A>G/1975G>C复合杂合40.07
IVS7-2A>G/IVS15+5G>A复合杂合50.09
IVS7-2A>G杂合/2027T>A复合杂合60.11
1226G>A1229C>复合杂合20.04
1229C>T/1174A>T复合杂合20.04
1226G>A/2027T>A复合杂合10.02
2168A>G/1174A>T复合杂合10.02
2168A>G/IVS15+5G>A复合杂合10.02
2027T>A/IVS15+5G>A复合杂合20.04
IVS7-2A>G杂合4177.36
2168A>G杂合921.62
1226G>A杂合120.21
1229C>T杂合150.26
1174A>T杂合110.19
1975G>C杂合80.14
2027T>A杂合90.16
IVS15+5G>A杂合70.12
合计97517.21

Table 3   Genetic testing for mutations in mitochondrial 12S rRNA gene，GJB2+ SLC26A4 genes，and GJB3 gene in 5 664 hearing-impaired patients

  

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突变基因基因突变类型人数突变个体检出率（%）
线粒体12SrRNA1555A>G均质541.71
 1494C>T均质9 
 1555 A>G异质29 
 1494C>T异质5 
GJB2+ SLC26A4235delC纯合突变、IVS7-2A>G杂合突变70.81
 235delC杂合突变、IVS7-2A>G杂合突变9 
 235delC杂合突变、2168A>G杂合突变2 
 235delC杂合突变、1174A>T杂合突变1 
 299_300delAT纯合突变、IVS7-2A>G杂合突变1 
 299_300delAT杂合突变、IVS7-2A>G杂合突变1 
 176del16杂合突变、IVS7-2A>G杂合突变1 
 IVS7-2A>G纯合突变、235delC纯合突变、2 
 IVS7-2A>G纯合突变、235delC杂合突变、6 
 IVS7-2A>G杂合突变、299_300delAT杂合突变、2 
 IVS7-2A>G杂合突变、235delC杂合突变、12 
 IVS7-2A>G杂合突变、235delC杂合突变、1555A>G均质2 
GJB3538C>T杂合突变1582.79
正常 3 16155.81

2.3　不同基因在失聪听力等级中例数的分布情况

2.3　不同基因在失聪听力等级中例数的分布情况

GJB2、SLC26A4基因突变在听力等级中比较一致，属于热点突变，而12rRNA、GJB3和双基因突变在听力等级中分布差别很大，见表4。携带GJB2基因、携带SLC26A4基因突变患者听力一级、二级分布情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

Table 4   Number of hearing-impaired patients carrying mutations in each of the four common genes related to hereditary deafness or double heterozygous mutations by the grade of hearing disability

  

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基因名称听力一级听力二级听力三级听力四级合计
GJB21 17948001 227
SLC26A48799600975
12rRNA9700097
GJB33533819158
双基因突变4600046
合计2 2361778192 503

Table 5   Prevalence of GJB2 and SLC26A4 gene mutations in hearing-impaired patients by the grade of hearing disability

  

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基因例数听力一级听力二级
GJB21 2271 179（96.09）48（3.91）
SLC26A4975879（90.15）96（9.85）
χ2值 31.303
P值 <0.05

3　讨论

3　讨论

失聪是最常见的出生缺陷之一，发病率高，异质性明显，在我国听力残疾患者数量位居各类残疾之首[6]，约占残疾人群的33.5%[7]。遗传性失聪分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X或者Y连锁和线粒体突变母系遗传4种遗传方式，70%的遗传性失聪是以失聪为唯一的症状，不伴有其他临床表现或疾病的非综合征性失聪[8,9,10]。

本研究中的5 664例听力残疾患者经本院听力检测定级结果存在差异，经讨论交流发现可能是因为检测设备，检测环境和操作人理论知识储备不足造成的[11]。因此基层听力设备更新换代、听力测试环境标准化建设、听力评估方法统一、听力评估人才规范化培养等急需国家统筹解决。

本研究使用15项遗传性失聪基因筛查微阵列芯片，对山东5 664例持证的听力障碍患者进行基因检测。微阵列基因芯片技术，其基本原理是分子杂交，即通过特定的基因片段或寡核苷酸片段作为探针，将样本通过PCR扩增进行荧光标记，然后与芯片探针按碱基配对的原则进行杂交，最后通过自动化仪器检测杂交或反应信号的强度，从而得出基因表达或突变的信息。本研究使用博奥晶典生物技术有限公司生产的中国人群中高发致病的4个基因15个突变位点检测芯片，这种芯片每次可以同时检测四个患者，可同时平行检测多张芯片，具有通量高、检测速度快、自动化程度快等优势。本研究的检出率为44.19%，可满足听力障碍患者临床失聪基因检测的需求。但是本方法只能检测已知的致病基因，无法发现未知的遗传性失聪突变个体，易造成漏诊，应谨慎解释检测结果[12]。本研究中检测到2 503例携带失聪相关致聋基因突变，其中1 227例发生GJB2基因突变，975例发生SLC26A4基因突变，而这两个基因也是最主要的致病基因，与全国失聪人群检测统计一致[13,14,15]。GJB2基因位于人类13号染色体上，含有2个外显子，其中，235delC突变位点在GJB2基因的携带率为85.00%，是本研究听力障碍患者中最常见的致病突变位点，与国内相关研究结果一致[16]。SLC26A4基因又称PDS基因，位于人类7号染色体，含有21个外显子，IVS7-2A>G位点突变在SLC26A4基因，携带率为78.56%，亦是本研究听力障碍患者中仅次于GJB2基因235delC位点的第二热点致病突变，是SLC26A4基因的最高致病突变[17]。线粒体12SrRNA基因突变97例，只要检测到该突变存在，不论均质还是异质突变，均提示患者对氨基糖苷类抗生素敏感，需防止"一针致聋"的悲剧发生[18,19]。研究中还检测到GJB3基因c.538C>T位点突变158例，其遗传方式可为常染色体隐性遗传或显性遗传，在不同性别表现异质性[20,21]。对于显性遗传性失聪检测，还要注意失聪发生存在迟发性和失聪外显不全等情况[22]。

对失聪患者的基因检测，可以使患者或家属了解遗传性失聪的发病情况，采取针对性的婚育指导，降低聋病对家庭的影响[23,24,25]。失聪基因检测一般包括检测前的咨询问诊和检测后的遗传咨询，通过检测前的咨询问诊可以判定聋病的性质、听力损失变化情况、遗传家族史、致聋因素及发生时间等[20,26]，而通过基因检测可以明确致聋原因。

聋-聋同证婚配是我国失聪人群最常见的婚配方式，目前我国婚龄段听力残疾人群在残疾人相关企业中呈同证聚集状态或与其他类残疾人聚集状态，对失聪者及其配偶进行聋病易感基因检测和干预可减少下一代聋儿的出生，提升人口素质[27]。在失聪患者基因检测病因分析过程中，临床表型必须与基因检测结果一同分析。对于单纯进行婚育指导的患者务必明确其是否有家族史、是否有相同临床症状和相同致聋基因突变。对于常见的GJB2或者SLC26A4基因检查未通过者，配偶应进行基因检测以及进一步的产前诊断或植入前诊断，以预防新生儿听力残疾发生[28,29]。通过对未婚听力障碍人群失聪基因的检测，明确遗传性失聪发病情况，可避免因两人携带相同致聋基因突变而增加生育听力障碍患儿的风险。本研究使用的芯片法失聪基因检测覆盖基因点位少，确诊率低。因此，建议未明确病因的患者通过高通量测序检测，尽可能地明确病因，进而有效阻断遗传性失聪基因在失聪家庭中的传递[30]。

根据"健康中国2030"规划纲要指示精神及《残疾预防和残疾人康复条例》要求，各级残疾人联合会和各级康复医院，运用专业手段定期对听力损失人群检测调查，判定聋病发展情况，分析致残原因，实施动态监测，为临床诊断提供依据。本研究通过规范开展遗传性失聪基因检测、遗传咨询和婚育指导，尽可能揭示山东省听力残疾人群病因的同时，积极开展失聪三级疾病预防，降低失聪患儿的出生率[31]。

综上所述，随着医疗水平的提高，残疾预防理念深入人心，经过一定周期的遗传干预，听力障碍患者在人群中的比例或许会有很大改善，从根本上降低遗传性失聪的发病率，将会产生极大的社会和经济效益。

本文无利益冲突。

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