Wilson病合并轻度认知障碍患者血清晚期糖基化终产物受体/核因子κB通路关键分子表达水平变化及其与认知功能关系的研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2025.0072

中国全科医学 ›› 2025, Vol. 28 ›› Issue (35): 4430-4434.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2025.0072

Wilson病合并轻度认知障碍患者血清晚期糖基化终产物受体/核因子κB通路关键分子表达水平变化及其与认知功能关系的研究

倪明珠, 王莉, 许珍晶, 石桥, 侯志峰^*()

230031　安徽省合肥市，安徽中医药大学第一附属医院脑病中心

收稿日期:2025-04-10 修回日期:2025-05-26 出版日期:2025-12-15 发布日期:2025-10-15
通讯作者: 侯志峰
作者贡献：
倪明珠提出研究思路，负责设计研究方案、论文的撰写；倪明珠、王莉、许珍晶、石桥负责数据的收集与整理、血清指标的检测、统计分析等；侯志峰负责质量控制及审校，对文章整体负责。所有作者确认了论文的最终稿。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(82405176); 安徽中医药大学临床科研项目(2024YFYLCZX18); 2023年引进高层次人才倪明珠(ahgccrcjb20240297)

Alterations in Serum RAGE/NF-κB Pathway Expression Levels and Their Association with Cognitive Function in Wilson's Disease Patients with Mild Cognitive Impairment

NI Mingzhu, WANG Li, XU Zhenjing, SHI Qiao, HOU Zhifeng^*()

Encephalopathy Center, First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China

Received:2025-04-10 Revised:2025-05-26 Published:2025-12-15 Online:2025-10-15
Contact: HOU Zhifeng

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摘要/Abstract

摘要： 背景 Wilson病（WD）患者炎症水平增高且与认知损害密切相关。研究表明，晚期糖基化终产物受体（RAGE）/核因子κB（NF-κB）信号通路的激活是介导认知障碍的重要炎症机制，但其关键分子在WD伴轻度认知障碍（MCI）患者血清中的表达水平尚不清楚。目的探讨WD伴MCI患者血清RAGE/NF-κB通路表达水平变化及其对MCI的影响。方法收集2024年1月—2025年1月在安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院的23例WD伴MCI患者为WD-MCI组。选取同期年龄、性别、受教育程度相匹配的认知功能正常的本院体检健康者23例为对照组。采用简易精神状态检查量表（MMSE）、霍普金斯语言学习测试（HVLT）、波士顿命名测试第二版（BNT-2）、画钟测试（CDT）、连线测试-A（TMT-A）、工具性日常生活能力量表（IADL）分别对患者的整体认知状态和记忆、语言、视空间、执行、日常生活能力进行评价。应用酶联免疫吸附法和实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）测定血清RAGE/NF-κB信号通路关键分子表达水平。比较两组认知功能、血清RAGE水平及NF-κB p65 mRNA表达水平的差异。采用Pearson或Spearman检验分析血清RAGE水平、NF-κB p65 mRNA表达水平与认知功能评分的相关性。结果与对照组相比，WD-MCI组MMSE、HVLT、BNT-2、CDT评分均降低，TMT-A、IADL评分均升高（P<0.05）。WD-MCI组血清RAGE水平、NF-κB p65 mRNA表达水平均高于对照组（P<0.05）。相关性分析显示，血清RAGE水平及NF-κB p65 mRNA表达水平与MMSE（r值分别为-0.866、-0.729）、HVLT（r值分别为-0.721、-0.728）、BNT-2（rs值分别为-0.381、-0.382）、CDT（rs值分别为-0.788、-0.709）评分呈负相关，与TMT-A（r值分别为0.774、0.524）、IADL（rs值分别为0.433、0.376）评分呈正相关（P<0.05）。结论 WD伴MCI患者血清RAGE/NF-κB通路关键分子表达水平明显增高，且与认知功能损害呈显著正相关。

关键词: Wilson病, 轻度认知障碍, 炎症, 晚期糖基化终产物受体, 核因子κB

Abstract:

Background

Wilson's disease (WD) is associated with elevated inflammatory levels and closely linked to cognitive impairment. Studies suggest that activation of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) /nuclear factor kappa B (NF-κB) signaling pathway is a critical inflammatory mechanism mediating cognitive dysfunction, yet expression of key molecule in serum of WD patients with mild cognitive impairment (MCI) remains unclear.

Objective

To investigate changes in serum RAGE/NF-κB pathway and their impact on MCI in WD patients.

Methods

A total of 23 WD patients with MCI (WD-MCI group) hospitalized at the Encephalopathy Center, First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from January 2024 to January 2025 were enrolled. Age-, sex-, and education-matched healthy controls (n=23) were recruited. Cognitive function was assessed using the Mini-mental State Examination (MMSE), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), Boston Naming Test-Second Edition (BNT-2), Clock Drawing Test (CDT), Trail Making Test-A (TMT-A), and Instrumental Activities of Daily Living Scale (IADL). Serum RAGE levels and NF-κB p65 mRNA expression were measured using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and RT-qPCR, respectively. Differences in cognitive scores, serum RAGE levels, and NF-κB p65 mRNA expression between groups were compared. Pearson or Spearman correlation analysis evaluated associations between RAGE/NF-κB p65 mRNA levels and cognitive scores.

Results

Compared with controls, the WD-MCI group showed significantly lower MMSE, HVLT, BNT-2, and CDT scores, and higher TMT-A and IADL scores (P<0.05). Serum RAGE levels and NF-κB p65 mRNA expression were elevated in the WD-MCI group (P<0.05). Correlation analysis revealed that serum RAGE levels and NF-κB p65 mRNA expression negatively correlated with MMSE (r=-0.866, -0.729), HVLT (r=-0.721, -0.728), BNT-2 (r_s=-0.381, -0.382), and CDT (r_s=-0.788, -0.709) scores, and positively correlated with TMT-A (r=0.774, 0.524) and IADL (r_s=0.433, 0.376) scores (P<0.05) .

Conclusion

WD patients exhibit increased serum RAGE/NF-κB pathway activity, which is significantly associated with mild cognitive impairment.

Key words: Wilson's disease, Mild cognitive impairment, Inflammation, Receptor for advanced glycation end products, Nuclear factor kappa-B

中图分类号:

R 742.4

倪明珠,王莉,许珍晶,等. Wilson病合并轻度认知障碍患者血清晚期糖基化终产物受体/核因子κB通路关键分子表达水平变化及其与认知功能关系的研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(35): 4430-4434. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2025.0072.
NI Mingzhu,WANG Li,XU Zhenjing, et al. Alterations in Serum RAGE/NF-κB Pathway Expression Levels and Their Association with Cognitive Function in Wilson's Disease Patients with Mild Cognitive Impairment[J]. Chinese General Practice, 2025, 28(35): 4430-4434. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2025.0072.

图/表 3

参考文献 23

[1]	SCHILSKY M L, ROBERTS E A, BRONSTEIN J M, et al. A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease：executive summary of the 2022 Practice Guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology，2023，77（4）：1428-1455. DOI：10.1002/hep.32805.
[2]	SHRIBMAN S, MARJOT T, SHARIF A, et al. Investigation and management of Wilson's disease：a practical guide from the British association for the study of the liver[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2022，7（6）：560-575. DOI：10.1016/S2468-1253(22)00004-8.
[3]	WANG G Q, JIN P, MA X F, et al. Cognitive and gait in Wilson's disease：a cognitive and motor dual-task study[J]. Front Neurol，2023，14：1243122. DOI：10.3389/fneur.2023.1243122.
[4]	SHRIBMAN S, BURROWS M, CONVERY R, et al. Neuroimaging correlates of cognitive deficits in Wilson's disease[J]. Mov Disord，2022，37（8）：1728-1738. DOI：10.1002/mds.29123.
[5]	FARD M T, SAVAGE K M, STOUGH C K. Peripheral inflammation marker relationships to cognition in healthy older adults-a systematic review[J]. Psychoneuroendocrinology，2022，144：105870. DOI：10.1016/j.psyneuen.2022.105870.
[6]	XIE J H, VAN HOECKE L, VANDENBROUCKE R E. The impact of systemic inflammation on Alzheimer's disease pathology[J]. Front Immunol，2022，12：796867. DOI：10.3389/fimmu.2021.796867.
[7]	NI M Z, ZHANG Y M, LI Y, et al. Environmental enrichment improves declined cognition induced by prenatal inflammatory exposure in aged CD-1 mice：role of NGPF2 and PSD-95[J]. Front Aging Neurosci，2022，14：1021237. DOI：10.3389/fnagi.2022.1021237.
[8]	王丹. 基于高阶认知网络及经典焦亡途径探索WD伴认知功能障碍的机制及化痰祛瘀方的疗效研究[D]. 合肥：安徽中医药大学，2023.
[9]	JIANG Z S, DONG T, WANG Y, et al. Gandouling alleviates cognitive dysfunction by regulates the p62/Nrf2 signaling pathway to reduce oxidative stress and autophagy in mice models of Wilson's disease[J]. Arab J Chem，2023，16（2）：104477. DOI：10.1016/j.arabjc.2022.104477.
[10]	YUE Q, SONG Y, LIU Z, et al. Receptor for advanced glycation end products（RAGE）：a pivotal hub in immune diseases[J]. Molecules，2022，27（15）：4922. DOI：10.3390/molecules27154922.
[11]	GIRIDHARAN V V, GENEROSO J S, COLLODEL A, et al. Receptor for advanced glycation end products（RAGE）mediates cognitive impairment triggered by pneumococcal meningitis[J]. Neurotherapeutics，2021，18（1）：640-653. DOI：10.1007/s13311-020-00917-3.
[12]	CHEN J L, MOOLDIJK S S, LICHER S, et al. Assessment of advanced glycation end products and receptors and the risk of dementia[J]. JAMA Netw Open，2021，4（1）：e2033012. DOI：10.1001/jamanetworkopen.2020.33012.
[13]	LI W, WANG S, WANG H, et al. AstragalosideⅣ prevents memory impairment in D-galactose-induced aging rats via the AGEs/RAGE/NF-κB axis[J]. Arch Med Res，2022，53（1）：20-28. DOI：10.1016/j.arcmed.2021.05.005.
[14]	DING B, LIN C H, LIU Q, et al. TanshinoneⅡA attenuates neuroinflammation via inhibiting RAGE/NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro[J]. J Neuroinflammation，2020，17（1）：302. DOI：10.1186/s12974-020-01981-4.
[15]	AASETH J, SKALNY A V, ROOS P M, et al. Copper，iron，selenium and lipo-glycemic dysmetabolism in Alzheimer's disease[J]. Int J Mol Sci，2021，22（17）：9461. DOI：10.3390/ijms22179461.
[16]	中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组.肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志，2022，30（1）：9-20. DOI：10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603.
[17]	中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗[J]. 中华医学杂志，2018，98（17）：1294-1301. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.17.003.
[18]	倪明珠，余锋，刘文灿，等. 皮质下缺血性血管病患者血清ADMA变化及其对轻度认知损害的影响[J]. 安徽医科大学学报，2018，53（2）：279-283. DOI：10.19405/j.cnki.issn1000-1492.2018.02.025.
[19]	TIAN L W, DONG T, HU S, et al. Radiomic and clinical nomogram for cognitive impairment prediction in Wilson's disease[J]. Front Neurol，2023，14：1131968. DOI：10.3389/fneur.2023.1131968.
[20]	王莉，马守亮，鲍远程，等. 肝豆灵片对痰瘀互结型肝豆状核变性患者执行功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志，2023，32（8）：1115-1118. DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2023.08.016.
[21]	DONG T, WU M C, TANG L L, et al. GanDouLing promotes proliferation and differentiation of neural stem cells in the mouse model of Wilson's disease[J]. Biosci Rep，2021，41（1）：BSR20202717. DOI：10.1042/BSR20202717.
[22]	DONG J J, WANG X, XU C C, et al. Inhibiting NLRP3 inflammasome activation prevents copper-induced neuropathology in a murine model of Wilson's disease[J]. Cell Death Dis，2021，12（1）：87. DOI：10.1038/s41419-021-03397-1.
[23]	倪明珠. 丰富环境对产前母体免疫激活加速子鼠衰老相关认知衰退的改善作用及机制研究[D]. 合肥：安徽医科大学，2023.

组别	例数	性别（男/女）	年龄（±s，岁）	受教育程度（±s，年）	24项-HAMD（±s，分）
对照组	23	12/11	32.0±8.0	13.2±3.3	4.3±1.8
WD-MCI组	23	13/10	32.6±8.1	13.7±3.5	4.4±1.6
t（χ²）值		0.088^a	0.293	0.523	0.173
P值		0.767	0.771	0.604	0.863

组别	例数	性别（男/女）	年龄（±s，岁）	受教育程度（±s，年）	24项-HAMD（±s，分）
对照组	23	12/11	32.0±8.0	13.2±3.3	4.3±1.8
WD-MCI组	23	13/10	32.6±8.1	13.7±3.5	4.4±1.6
t（χ²）值		0.088^a	0.293	0.523	0.173
P值		0.767	0.771	0.604	0.863

组别	例数	MMSE （±s）	HVLT （±s）	BNT-2 [M（P₂₅，P₇₅）]	CDT [M（P₂₅，P₇₅）]	TMT-A （±s）	IADL [M（P₂₅，P₇₅）]
对照组	23	28.4±0.9	23.4±1.8	24.0（24.0，25.0）	4.0（4.0，4.0）	56.3±10.2	8.0（8.0，8.0）
WD-MCI组	23	24.0±1.2	19.8±1.9	24.0（23.0，24.0）	2.0（2.0，3.0）	80.1±8.2	8.0（8.0，9.0）
t（Z）值		13.670^a	8.291^a	155.500	5.500	8.749^a	172.500
P值		<0.001	<0.001	0.009	<0.001	<0.001	0.0038

组别	例数	MMSE （±s）	HVLT （±s）	BNT-2 [M（P₂₅，P₇₅）]	CDT [M（P₂₅，P₇₅）]	TMT-A （±s）	IADL [M（P₂₅，P₇₅）]
对照组	23	28.4±0.9	23.4±1.8	24.0（24.0，25.0）	4.0（4.0，4.0）	56.3±10.2	8.0（8.0，8.0）
WD-MCI组	23	24.0±1.2	19.8±1.9	24.0（23.0，24.0）	2.0（2.0，3.0）	80.1±8.2	8.0（8.0，9.0）
t（Z）值		13.670^a	8.291^a	155.500	5.500	8.749^a	172.500
P值		<0.001	<0.001	0.009	<0.001	<0.001	0.0038

组别	例数	RAGE（pg/mL）	NF-κB p65 mRNA
对照组	23	437.55±44.77	1.14±0.30
WD-MCI组	23	857.41±73.51	2.12±0.44
t值		23.340	8.833
P值		<0.001	<0.001

Wilson病合并轻度认知障碍患者血清晚期糖基化终产物受体/核因子κB通路关键分子表达水平变化及其与认知功能关系的研究

Alterations in Serum RAGE/NF-κB Pathway Expression Levels and Their Association with Cognitive Function in Wilson's Disease Patients with Mild Cognitive Impairment

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[1]	陈荟雨, 徐紫燕, 李玉红. 孕晚期女性膳食炎症指数和泌乳启动延迟的相关性研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(35): 4442-4448.
[2]	王碧优, 高鹰, 尤俊方, 刘莉, 张卿, 苏海燕. 心血管疾病风险人群脂质比值与炎症指标的典型相关性研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(33): 4132-4139.
[3]	董称仙, 邵健将, 姚腾, 翟金婵, 马娇龙, 胡云华, 刘文, 牛强, 李小菊, 闫贻忠. 孕妇不同膳食模式下膳食炎症指数与妊娠期贫血的关联研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(29): 3674-3683.
[4]	卢冬磊, 杨风英, 冯展鹏, 曹立全, 谭思洁. 同期训练可改善伴有超重或肥胖2型糖尿病患者的健康效应：一项Meta分析[J]. 中国全科医学, 2025, 28(27): 3410-3421.
[5]	赵玉晴, 王伟, 陈立沅, 油惠娟, 魏莹, 王清路, 杨风英. 肝脏巨噬细胞极化：运动防治非酒精性脂肪性肝病的新靶向[J]. 中国全科医学, 2025, 28(27): 3456-3465.
[6]	刘容, 李国信, 李昀泽, 梁丽喆, 陆飞, 党世竟, 吴红江, 刘晓颐. 多种炎症和氧化应激综合指标与下肢动脉硬化闭塞症的相关性和诊断价值研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(18): 2234-2240.
[7]	韩超, 占小飞, 严沁, 俞鑫, 童燕, 庞珍珍, 解鸿翔. 全身炎症综合指数在亚急性甲状腺炎辅助诊断中的临床应用价值研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(18): 2241-2246.
[8]	刘青芳, 韦有仕, 肖斐, 周春香, 刘群, 袁慧, 曹天然. 麦角硫因激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路改善血管性痴呆大鼠认知功能障碍研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(17): 2156-2162.
[9]	王碧晴, 张萍, 杨红霞, 王倩, 鞠春晓, 赵俊男, 梅俊, 张颖, 徐凤芹. 中国老年高血压患者轻度认知障碍患病率及发展趋势的Meta分析[J]. 中国全科医学, 2025, 28(17): 2186-2192.
[10]	陈伊静, 许琪, 刘忠典, 覃玲巧, 陈淑萍, 唐薇婷, 钟秋安. 己糖胺生物合成通路在血管内皮炎症中的调控作用研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(15): 1871-1877.
[11]	徐军, 高亚南, 徐涯鑫, 姚亭, 陈亚梅. 炎症性肠病患者疾病负担的潜在剖面分析及其影响因素研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(14): 1744-1750.
[12]	李伊婷, 徒文静, 尹婷婷, 梅紫琦, 张苏闽, 王萌, 徐桂华. 人工智能在炎症性肠病患者营养管理中应用的范围综述[J]. 中国全科医学, 2025, 28(14): 1709-1716.
[13]	李冰, 奚志, 王洋, 修佳琦, 郭前成, 于晨晨, 孙斯雨, 杨霄鹏. 血压变异性和系统性免疫炎症指数与脑小血管病患者发生颅内动脉负性重塑的相关性研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(14): 1751-1757.
[14]	谭会会, 毛伟, 杨子涵. 膜联蛋白A1在呼吸系统疾病中的研究进展[J]. 中国全科医学, 2025, 28(13): 1668-1673.
[15]	杨建英, 张燕, 陈嘉琪, 吴子华, 黄子玮, 雷淳心, 张曦亚, 罗静, 陶庆文. 原发性干燥综合征伴不同水平类风湿因子患者的免疫炎症特点研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(12): 1446-1452.