我国基于临床缓解率替代终点上市抗癌新药的现状及特征研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0475

摘要/Abstract

摘要： 背景癌症为我国居民的主要死因，占疾病死亡人数的23.1%。为满足严重威胁生命的疾病或亟需患者要求，国家药品监督管理局（NMPA）允许使用临床缓解率作为替代终点支持新药附条件批准。目的分析我国基于临床缓解率替代终点上市抗癌新药的现状及特征。方法系统采集NMPA 2017—2023年批准的抗癌新药，以基于临床缓解率替代终点上市抗癌新药及适应证为研究对象。分析其首次获批类型（常规批准、附条件批准）、后续转为常规批准所用疗效终点类型、临床治疗线、用于初始药物批准和上市后确认的试验设计、药物机制分类、癌症类型等。并比较不同NMPA批准类型间抗癌新药临床缓解率的差异。结果 2017—2023年，针对晚期或转移性癌症，NMPA基于临床缓解率替代终点批准了68种抗癌新药的95个适应证，其中21个（22.1%）为常规批准，74个（77.9%）为附条件批准。74个附条件批准中，13个（17.6%）转为常规批准。95个适应证临床缓解率中位数为59.0%（35.8%，75.8%），其中47个（49.5%）适应证的临床缓解率≥60%，16个（16.8%）适应证的临床缓解率<30%[15个（93.8%）为二线或更高线治疗]。附条件批准抗癌新药与常规批准抗癌新药临床缓解率比较，差异无统计学意义（P=0.076）。结论我国抗癌新药基于临床缓解率通过的附条件批准上市的标准严格，其与常规批准无明显差异。绝大多数的抗癌新药临床缓解率高于国际建议标准。

关键词: 抗癌药, 适应证, 临床缓解率, 完全缓解率, 附条件批准

Abstract:

Background

Cancer is a leading cause of death among residents in China, accounting for 23.1% of all disease-related deaths. To address the urgent needs of patients with severely life-threatening diseases, the National Medical Products Administration (NMPA) allows the use of clinical response rates (RRs) as a surrogate endpoint to support conditional approval of new drugs.

Objective

To analyze the current situation and characteristics of new anticancer drugs approved in China based on clinical RRs as a surrogate endpoint.

Methods

This study systematically collected data on anticancer drugs approved by the NMPA from 2017 to 2023, focusing on anticancer drugs and their indications that were approved based on RRs as surrogate endpoint. The study analyzed the initial approval types of these drugs (including regular approval and conditional approval), the types of efficacy endpoints used for subsequent conversion to regular approval, clinical treatment lines, trial designs for initial drug approval and post-marketing confirmation, drug mechanism classifications, and cancer types. Additionally, the study compared the differences in RRs among anticancer drugs with different NMPA approval types.

Results

From 2017 to 2023, NMPA approved 95 indications for 68 new anticancer drugs based on RRs as surrogate endpoint for advanced or metastatic cancers. Among these, 21 (22.1%) were granted regular approval, while 74 (77.9%) were conditionally approved. Of the 74 conditionally approved indications, 13 (17.6%) were subsequently converted to regular approval. The median RRs for all 95 indications was 59.0% (35.8%, 75.8%). Specifically, 47 (49.5%) indications had RRs higher than or equal to 60%, while 16 (16.8%) had RRs lower than 30% [with 15 (93.8%) of these being for second-line or higher treatment]. There was no statistically significant difference in RRs between conditionally approved and regularly approved anticancer drugs (P=0.076) .

Conclusion

The standards for conditional approval of novel anticancer drugs in China based on RRs are strict and show no significant difference compared to regular approval. The RRs of the majority of novel anticancer drugs exceed internationally recommended standards.

Key words: Antitumor drugs, Indications, Clinical response rate, Complete response rate, Conditional approval

中图分类号:

R 979.1

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图/表 6

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NMPA批准类型及特征	结果
首次批准[例（%）]
常规批准	21（22.1）
附条件批准	74（77.9）
附条件审批后转为常规批准[例（%）]
基于总生存期转为常规批准	2（2.1）
基于无进展生存期转为常规批准	9（9.5）
基于临床缓解率转为常规批准	2（2.1）
尚未转为常规批准[例（%）]	61（64.2）
治疗类型[例（%）]
一线进展或晚期治疗	19（20.0）
二线及以后进展或晚期治疗	76（80.0）
第一次批准时使用随机对照试验[例（%）]
是	11（11.6）
否	84（88.4）
已开展随机对照试验[例（%）]
是	61（64.2）
否	34（35.8）
具有随机对照试验结果[例（%）]
是	23（24.2）
否	72（75.7）
药物机制分类[例（%）]
小分子靶向制剂	47（49.5）
生物治疗制剂	9（9.5）
免疫治疗制剂	32（33.7）
细胞毒类化学治疗制剂	3（3.2）
细胞疗法	4（4.2）
常见肿瘤类型[例（%）]
非霍奇金淋巴瘤	22（23.2）
肺癌	17（17.9）
霍奇金淋巴瘤	7（7.4）
多发性骨髓瘤	6（6.3）
白血病	5（5.3）
实体瘤	5（5.3）
甲状腺癌	4（4.2）
乳腺癌	3（3.2）
子宫颈癌	3（3.2）
结直肠癌	3（3.2）
黑色素瘤	3（3.2）
肝癌	3（3.2）
尿路上皮癌	3（3.2）
卵巢癌	2（2.1）
鼻咽癌	2（2.1）
骨巨细胞瘤	2（2.1）
其他肿瘤	5（5.3）
基于临床缓解率批准的药物[M（P₂₅，P₇₅），%]	59.0（35.8，75.8）
报告中位缓解时间的适应证[M（P₂₅，P₇₅），月]	12.6（8.3，17.9）
报告完全缓解率的适应证[M（P₂₅，P₇₅），%]	8.9（2.1，26.6）
上市前关键试验受试者人数[M（P₂₅，P₇₅），例]	99.0（71.0，138.0）

NMPA批准类型及特征	结果
首次批准[例（%）]
常规批准	21（22.1）
附条件批准	74（77.9）
附条件审批后转为常规批准[例（%）]
基于总生存期转为常规批准	2（2.1）
基于无进展生存期转为常规批准	9（9.5）
基于临床缓解率转为常规批准	2（2.1）
尚未转为常规批准[例（%）]	61（64.2）
治疗类型[例（%）]
一线进展或晚期治疗	19（20.0）
二线及以后进展或晚期治疗	76（80.0）
第一次批准时使用随机对照试验[例（%）]
是	11（11.6）
否	84（88.4）
已开展随机对照试验[例（%）]
是	61（64.2）
否	34（35.8）
具有随机对照试验结果[例（%）]
是	23（24.2）
否	72（75.7）
药物机制分类[例（%）]
小分子靶向制剂	47（49.5）
生物治疗制剂	9（9.5）
免疫治疗制剂	32（33.7）
细胞毒类化学治疗制剂	3（3.2）
细胞疗法	4（4.2）
常见肿瘤类型[例（%）]
非霍奇金淋巴瘤	22（23.2）
肺癌	17（17.9）
霍奇金淋巴瘤	7（7.4）
多发性骨髓瘤	6（6.3）
白血病	5（5.3）
实体瘤	5（5.3）
甲状腺癌	4（4.2）
乳腺癌	3（3.2）
子宫颈癌	3（3.2）
结直肠癌	3（3.2）
黑色素瘤	3（3.2）
肝癌	3（3.2）
尿路上皮癌	3（3.2）
卵巢癌	2（2.1）
鼻咽癌	2（2.1）
骨巨细胞瘤	2（2.1）
其他肿瘤	5（5.3）
基于临床缓解率批准的药物[M（P₂₅，P₇₅），%]	59.0（35.8，75.8）
报告中位缓解时间的适应证[M（P₂₅，P₇₅），月]	12.6（8.3，17.9）
报告完全缓解率的适应证[M（P₂₅，P₇₅），%]	8.9（2.1，26.6）
上市前关键试验受试者人数[M（P₂₅，P₇₅），例]	99.0（71.0，138.0）

分类	80%~100%	60%~79%	40%~59%	20%~39%	0~19%	合计
临床缓解率
常规批准	6（28.6）	6（28.6）	6（28.6）	3（14.3）	0	21（22.1）
基于总生存期转为常规批准	0	0	0	1（50.0）	1（50.0）	2（2.1）
基于无进展生存期转为常规批准	0	6（66.7）	1（11.1）	2（22.2）	0	9（9.5）
基于临床缓解率转为常规批准	0	1（50.0）	1（50.0）	0	0	2（2.1）
未转为常规批准	11（18.0）	17（27.9）	12（19.7）	17（27.9）	4（6.6）	61（64.2）
合计	17（17.9）	30（31.6）	20（21.0）	23（24.2）	5（5.3）	95（100.0）
完全缓解率
常规批准	0	2（13.3）	1（6.7）	4（26.7）	8（53.3）	15（19.2）
基于总生存期转为常规批准	0	0	0	1（50.0）	1（50.0）	2（2.6）
基于无进展生存期转为常规批准	0	0	0	0	5（100.0）	5（6.4）
基于临床缓解率转为常规批准	0	0	0	1（50.0）	1（50.0）	2（2.6）
未转为常规批准	1（1.9）	1（1.9）	6（11.1）	9（16.7）	37（68.5）	54（69.2）
合计	1（1.3）	3（3.8）	7（9.0）	15（19.2）	52（66.7）	78（100.0 ）

分类	80%~100%	60%~79%	40%~59%	20%~39%	0~19%	合计
临床缓解率
常规批准	6（28.6）	6（28.6）	6（28.6）	3（14.3）	0	21（22.1）
基于总生存期转为常规批准	0	0	0	1（50.0）	1（50.0）	2（2.1）
基于无进展生存期转为常规批准	0	6（66.7）	1（11.1）	2（22.2）	0	9（9.5）
基于临床缓解率转为常规批准	0	1（50.0）	1（50.0）	0	0	2（2.1）
未转为常规批准	11（18.0）	17（27.9）	12（19.7）	17（27.9）	4（6.6）	61（64.2）
合计	17（17.9）	30（31.6）	20（21.0）	23（24.2）	5（5.3）	95（100.0）
完全缓解率
常规批准	0	2（13.3）	1（6.7）	4（26.7）	8（53.3）	15（19.2）
基于总生存期转为常规批准	0	0	0	1（50.0）	1（50.0）	2（2.6）
基于无进展生存期转为常规批准	0	0	0	0	5（100.0）	5（6.4）
基于临床缓解率转为常规批准	0	0	0	1（50.0）	1（50.0）	2（2.6）
未转为常规批准	1（1.9）	1（1.9）	6（11.1）	9（16.7）	37（68.5）	54（69.2）
合计	1（1.3）	3（3.8）	7（9.0）	15（19.2）	52（66.7）	78（100.0 ）

批准类型	数量	临床缓解率	Z（H）值	P值
首次批准			1.776	0.076
常规批准	21	67.6（49.6，84.7）
附条件批准	74	57.4（33.8，74.3）
常规批准类型			3.155^a	0.206
常规批准	21	67.6（49.6，84.7）
附条件批准后转为常规批准	13	66.0（35.2，71.8）
尚未转为常规批准	61	50.0（33.4，77.1）
是否为常规批准			-1.297	0.195
已是常规批准	34	66.8（46.6，75.2）
尚未转为常规批准	61	50.0（33.4，77.1）