基于蛋白质组学技术分析腹部推拿对失眠大鼠下丘脑的影响研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0424

中国全科医学 ›› 2025, Vol. 28 ›› Issue (27): 3399-3409.DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0424

基于蛋白质组学技术分析腹部推拿对失眠大鼠下丘脑的影响研究

张红石¹, 曲子涵¹, 孙雪峰¹, 王宇峰¹, 丛德毓², 张野¹^,^*()

1．130117　吉林省长春市，长春中医药大学
2．130021　吉林省长春市，长春中医药大学附属医院

收稿日期:2024-11-10 修回日期:2025-03-20 出版日期:2025-09-20 发布日期:2025-07-22
通讯作者: 张野
作者贡献：
张红石进行研究的构思与设计及可行性分析、设计研究方案，后期数据收集整理、统计分析并撰写论文；曲子涵、孙雪峰参与设计研究方案，进行动物造模、实验干预、数据收集整理及统计分析；王宇峰进行论文及英文的修订；丛德毓、张野负责文章的质量控制及审校，对文章整理负责，监督管理。
基金资助:
国家自然科学基金项目面上项目(82074569); 吉林省自然科学基金(YDZJ202301ZYTS109); 国家自然科学基金青年科学基金项目(82405605); 吉林省教育厅科学研究项目(JJKH20250637KJ)

Effect of Abdominal Massage on Hypothalamus of Insomnia Rats Based on Proteomics

ZHANG Hongshi¹, QU Zihan¹, SUN Xuefeng¹, WANG Yufeng¹, CONG Deyu², ZHANG Ye¹^,^*()

1. Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China
2. Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130021, China

Received:2024-11-10 Revised:2025-03-20 Published:2025-09-20 Online:2025-07-22
Contact: ZHANG Ye

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摘要/Abstract

摘要： 背景失眠是一种常见的睡眠障碍，严重影响患者的生活质量和身心健康。腹部推拿作为一种非药物疗法，因其在治疗失眠方面疗效确切且安全、无明显不良反应，逐渐受到关注，但其治疗失眠的具体机制尚不明确。目的通过蛋白质组学分析，阐述腹部推拿治疗后对对氯苯丙氨酸（PCPA）失眠模型大鼠下丘脑蛋白的差异表达，结合行为学分析，探讨腹部推拿治疗失眠的作用机制。方法 2022年3—5月，取健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠18只，体质量（225±5）g。将SD大鼠随机分为空白组、模型组和治疗组，每组6只。通过腹腔注射PCPA法建立大鼠失眠模型，空白组、模型组不做治疗，治疗组行腹部推拿，1次/d，12 min/次，连续7 d。观察记录各组大鼠行为状态，采用蛋白组学技术鉴定各组大鼠下丘脑差异蛋白表达情况，运用生物学信息进行差异蛋白基因本体论（GO）功能注释和KEGG富集分析，通过Western blotting法验证相关差异蛋白。结果造模后24 h对大鼠进行戊巴比妥钠翻正反射实验，结果显示，模型组、治疗组与空白组相比，潜睡眠时间延长、睡眠持续时间缩短（P<0.05），提示造模成功。治疗7 d后，行为学结果显示，与空白组相比，模型组体质量下降、自发举爪次数增加、大鼠寻找平台的时间增加（P<0.05）；与模型组比较，治疗组体质量增加、自发举爪次数减少、大鼠寻找平台的时间缩短（P<0.05）。蛋白组学分析结果显示，与失眠关系密切的早老素-1（Psen1）和肌酸激酶（Ckm）造模后升高，治疗后降低（P<0.05）；γ-氨基丁酸受体亚基α-5（Gabra5）和组蛋白去乙酰化酶4（Hdac4）在造模后降低（P<0.05），治疗后升高（P<0.05）。GO和KEGG通路富集分析发现差异表达蛋白主要参与蛋白激活级联、能量代谢、炎症反应、横纹肌组织发育等生物过程，神经活性配体-受体相互作用、造血细胞谱系是腹部推拿治疗作用的主要信号通路。对这以上4种蛋白进行Western blotting法验证，其中3种物质（Psen1、Ckm和Gabra5）显示出与质谱显示的趋势一致。结论经行为学结果及蛋白组学结果分析表明，腹部推拿可有效改善SD大鼠失眠症状，通过神经活性配体-受体相互作用、造血细胞谱系通路发挥作用，Psen1、Ckm、Gabra5为可能的关键蛋白，为腹部推拿治疗失眠提供了基础性依据。

关键词: 入睡和睡眠障碍, 失眠症, 下丘脑, 腹部推拿, 蛋白质组学

Abstract:

Background

Insomnia is a common sleep disorder that severely affects patients' quality of life and physical and mental health. Abdominal massage, as a non-pharmacological therapy, has gradually attracted attention due to its definite therapeutic effect on insomnia and its safety with no significant side effects. However, the specific mechanism of abdominal massage in treating insomnia is still not clear.

Objectives

We sought to scrutinise the distinctive hypothalamic protein expressions in p-chlorophenylalanine (PCPA) -provoked insomnia models in rats via proteomics, along with exploring the efficacy of abdominal massage in combating insomnia via behavioural analysis.

Methods

From March 2022 to May 2022, 18 healthy male Sprague-Dawley (SD) rats with a body weight of (225±5) g were selected. The SD rats were randomly divided into three groups: the blank group, the model group, and the treatment group, with six rats in each group. Insomnia was created via intraperitoneal administration of PCPA. The blank group was untreated while the model group received no intervention. The treatment group underwent abdominal massage, once a day for 12 minutes, for seven straight days. Observations were made on animal behaviour in each group. Proteomics technology identified differential protein expressions in the hypothalamus, followed by biological information analysis for Gene Ontology (GO) functional annotation and KEGG enrichment. Lastly, related differential proteins were validated by Western blotting.

Results

The sodium pentobarbital righting reflex test was conducted 24 hours after modeling. The results showed that compared with the blank group, the model group and the treatment group had prolonged latency to sleep and shortened sleep duration (P<0.05), indicating that the modeling was successful in both groups. After 7 days of treatment, the behavioral results showed that compared with the blank group, the model group had decreased body weight, increased spontaneous paw-raising frequency, and prolonged time for rats to find the platform (P<0.05). Compared with the model group, the treatment group had increased body weight, reduced spontaneous paw-raising frequency, and shortened time for rats to find the platform (P<0.05). Proteomic analysis indicated that progerin-1 (Psen1) and creatine kinase (Ckm), linked to insomnia, were elevated post-modeling (P<0.05) and reduced post-treatment (P<0.05). γ-aminobutyric acid receptor subunit α-5 (Gabra5) and histone deacetylase 4 (Hdac4) were decreased post-modeling (P<0.05) and elevated post-treatment (P<0.05). GO and KEGG pathway enrichment analysis were found that these differentially expressed proteins are mainly involved in biological processes such as protein activation cascade, energy metabolism, inflammatory response and striated muscle tissue development. Neuroactive ligand-receptor interaction and hematopoietic cell lineage are the main signaling pathways of abdominal massage therapy.Western blotting validation of these four proteins confirmed three substances (Psen1, Ckm and Gabra5) displayed trends consistent with mass spectrometry.

Conclusion

The analysis of behavioral results and proteomics results indicates that abdominal massage can effectively improve insomnia symptoms in SD rats. It exerts its effects through the neuroactive ligand-receptor interaction and the hematopoietic cell lineage pathway. Psen1, Ckm, and Gabra5 are identified as potential key proteins. These findings provide a fundamental basis for the use of abdominal massage in the treatment of insomnia.

Key words: Sleep initiation and maintenance disorders, Insomnia, Hypothalamus, Abdominal massage, Proteomics

张红石,曲子涵,孙雪峰,等. 基于蛋白质组学技术分析腹部推拿对失眠大鼠下丘脑的影响研究[J]. 中国全科医学, 2025, 28(27): 3399-3409. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0424.
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图/表 12

表1 造模后戊巴比妥钠翻正反射实验测试结果（±s，min）

Table 1 Test results of sodium pentobarbital after molding

组别	只数	潜睡眠时间	睡眠持续时间
空白组	6	5.70±1.64	36.30±7.26
模型组	6	10.60±3.53^a	24.50±7.01^a
治疗组	6	11.00±3.59^a	26.00±6.27^a
F值		12.21	10.01
P值		<0.001	<0.001

图1 3组大鼠水迷宫测试路线注：A为空白组大鼠寻找平台轨迹热图，B为模型组大鼠寻找平台轨迹热图，C为治疗组大鼠寻找平台轨迹热图。

Figure 1 Water maze test routes for 3 groups of rats

表2 治疗后各组大鼠行为学测试及体质量变化结果（±s）

Table 2 Results of behavioral test and weight change of rats in each group after treatment

分组	只数	自发举爪次数（次）	寻找平台时间（min）	体质量（g）
空白组	6	3.90±2.88	50.26±16.79	219.10±5.32
模型组	6	7.30±3.53^a	88.15±23.33^a	198.60±7.04^a
治疗组	6	3.80±2.20^b	54.66±24.63^b	209.40±11.50^b
F值		8.08	5.36	21.18
P值		0.002	0.005	<0.001

图2 3组大鼠差异蛋白venn图、火山图注：A为模型组与空白组、治疗组与模型组上调差异表达蛋白venn图，B为模型组与空白组、治疗组与模型组下调差异表达蛋白venn图，C为模型组与空白组差异蛋白火山图，D为治疗组与模型组差异蛋白火山图。

Figure 2 Venn diagram and volcano plot of differential proteins in 3 groups of rats

表3 模型组和空白组失眠大鼠下丘脑差异蛋白表达差异

Table 3 Differences in expression of differential proteins in hypothalamus of insomnia rats before and after modeling in model group and blank group

蛋白ID	蛋白描述	基因名	模型组/空白组比值	模型组/空白组P值	变化趋势
P01237	Prolactin	Prl	302.515 2	6.265	上调
P01244	Somatotropin	Gh1	51.151 8	2.612	上调
A0A0H2UHJ1	Calgranulin-B	S100a9	14.092 7	0.006	上调
P97887	Presenilin-1	Psen1	14.987 1	2.687	上调
A0A0G2JSP8	Creatine kinase	Ckm	4.700 2	4.123	上调
F1M0N1	Tyrosine-protein kinase	Abl2	6.059 9	3.627	上调
A0A0G2K2Z0	EMAP-like 4	Eml4	3.797 8	4.866	上调
Q9Z1J7	Amino acid transporter	Slc1a5	5.513 9	0.026	上调
P06866	Haptoglobin	Hp	3.908 9	9.049	上调
Q5PPI1	Serine/arginine-rich splicing factor 9	Srsf9	2.804 1	0.014	上调
G3V8M1	DNA polymerase	Pold1	4.500 1	0.005	上调
P19969	Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5	Gabra5	0.369 3	3.140	下调
Q331S7	Dysbindin domain-containing 2	Dbndd2	0.460 5	0.001	下调
A0A0G2K2P3	TNF alpha-induced protein 8	Tnfaip8	0.532 6	0.003	下调
Q99P99	Histone deacetylase 4	Hdac4	0.265 2	4.219	下调
F1M702	Cadherin 18	Cdh18	0.341 0	0.001	下调
O70196	Prolyl endopeptidase	Prep	0.535 7	9.921	下调

表4 治疗组和模型组失眠大鼠下丘脑差异蛋白表达差异

Table 4 Differences in hypothalamic differential protein expression of insomnia rats before and after treatment in treatment group and model group

蛋白ID	蛋白描述	基因名	治疗组/模型组比值	治疗组/模型组P值	变化趋势
P19969	Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5	Gabra5	4.058 0	3.899	上调
B2GV05	RNA-binding protein 5	Rbm5	1.948 7	0.038	上调
Q63754	Beta-synuclein	Sncb	3.237 1	0.018	上调
Q497A2	D-serine modulator-1	Slc35b2	2.211 8	0.026	上调
F1M702	Cadherin 18	Cdh18	2.277 9	0.002	上调
Q03344	ATPase inhibitor，mitochondrial	Atp5if1	2.525 2	0.008	上调
Q99P99	Histone deacetylase 4	Hdac4	2.761 0	1.328	上调
A0A0G2JSP8	Creatine kinase	Ckm	0.258 3	1.725	下调
P97887	Presenilin-1	Psen1	0.317 8	0.014	下调
Q9WVH8	Fibulin-5	Fbln5	0.224 0	0.001	下调

表5 3组大鼠Psen1、Ckm、Gabra5和Hdac4蛋白质表达水平测定（±s）

Table 5 Determination of protein expression levels of Psen1，Ckm，Gabra5 and Hdac4

组别	只数	Psen1	Ckm	Gabra5	Hdac4
空白组	6	0.14±0.01	0.51±0.14	1.31±0.16	1.75±0.12
模型组	6	2.10±0.10^a	2.38±0.11^a	0.48±0.07^a	0.47±0.10^a
治疗组	6	0.11±0.02^b	0.61±0.24^b	1.96±0.16^b	1.28±0.11^b
F值		985.40	222.70	175.70	260.80
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

图3 3组大鼠差异蛋白表达GO注释注：A为模型组/空白组上调差异蛋白表达的富集分析，B为模型组/空白组下调差异蛋白表达的富集分析，C为治疗组/模型组上调差异蛋白表达的富集分析，D为治疗组/模型组下调差异蛋白表达的富集分析。

Figure 3 GO annotation of differential protein expression in 3 groups of rats

图4 差异蛋白表达KEGG通路富集分析气泡图注：A为模型组/空白组上调差异蛋白信号通路富集分析，B为模型组/空白组下调差异蛋白信号通路富集分析，C为治疗组/模型组上调差异蛋白信号通路富集分析，D为治疗组/模型组下调差异蛋白信号通路富集分析。

Figure 4 Bubble chart of KEGG pathway enrichment analysis for differential proteins

图5 蛋白互作网络分析

Figure 5 Protein interaction network analysis

图6 3组大鼠脑组织内Psen1、Ckm、Gabra5和Hdac4蛋白表达水平电泳图注：Psen1=早老素-1，Ckm=肌酸激酶，Gabra5=γ-氨基丁酸受体亚基α-5，Hdac4=组蛋白去乙酰化酶4

Figure 6 Electrophoretogram of Psen1，Ckm，Gabra5，and Hdac4 protein expression levels in brain tissues of 3 groups of rats

表6 3组大鼠Psen1、Ckm、Gabra5和Hdac4蛋白质表达水平（±s）

Table 6 Protein expression levels of Psen1，Ckm，Gabra5 and Hdac4 of 3 groups of rats

分组	只数	Psen1	Ckm	Gabra5	Hdac4
空白组	6	260.1±78.8	551.7±64.1	227.7±21.5	206.7±25.7
模型组	6	528.4±106.0^a	637.6±30.3^a	158.0±21.0^a	468.1±47.5^a
治疗组	6	296.5±73.3^b	558.8±19.9^b	199.0±22.9^b	178.3±9.2^b
F值		8.32	7.77	7.79	76.36
P值		0.019	0.021	0.022	<0.001

参考文献 25

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