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道蛋白 4（aquaporin 4，AQP4）驱动的全脑范围内的血 非血管的管状结构，这种管状结构被命名为“气孔”，
管周围途径，能够输送营养和神经活性物质、清除内外 发挥了脑部淋巴引流的作用。ZERVAS 等 ［19］ 研究发现
源性代谢产物 ［4-5］ ，是维持脑内环境稳态的重要液体流 结扎大鼠颈部多根淋巴管后，动脉血中检测到的脑脊液
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动系统。近年来脑胶质淋巴系统方向成了神经科学研究 示踪剂（ I 标记的人血白蛋白）减少约一半。众多的
的前沿和热点。已有研究发现，阿尔茨海默病（Alzheimer 研究提示脑内可能存在具有淋巴系统功能的结构，但大
disease，AD） ［6］ 、 帕 金 森 病（Parkinson's disease， 脑内的淋巴循环路径及淋巴管如何分布这一疑问始终未
PD） ［7］ 、脑卒中 ［8］ 、创伤性脑损伤 ［9］ 、慢性失眠 ［10］ 、 能得到明确解答。
慢性应激 ［11］ 、正常颅压性脑积水 ［12］ 等疾病状态下脑 2 脑淋巴系统的新发现
内胶质淋巴系统的功能呈现下降趋势。胶质淋巴系统的 2012 年，ILIFF 等 ［3］ 报道了小鼠脑内广泛存在着
研究有可能为脑部疾病病理机制研究提供新视角，并可 以血管周围间隙为基础的 CSF- 脑组织液快速交换流动
能成为多种脑部疾病的潜在治疗靶点。 系统。不同分子量的荧光示踪剂标记的人工 CSF 被注
计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服 入枕大池，运用双光子活体成像技术、免疫荧光技术、
务平台（Wanfang Data）、PubMed（https://pubmed.ncbi. 放射免疫技术等对小鼠脑进行动态追踪，发现了一个可
nlm.nih.gov/）。中文检索词包括“胶质淋巴系统”“类 促进脑内 β 淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）的
淋巴系统”“脑膜淋巴管”“淋巴滞留性脑病”“淋 CSF- 脑组织液交换流动系统，在结构上主要由动脉、
巴 滞 留 性 脑 水 肿”。 英 文 检 索 词 包 括“glymphatic 静脉周围间隙以及位于星形胶质细胞终足上的 AQP4 组
system”“meningeal lymphatics”“neurological diseases” 成，因其在功能上类似于外周淋巴系统，依赖星形胶
“pathology”“cerebrospinal fluid”，检索时间为 2012- 质细胞来发挥作用，所以称之为胶质淋巴系统，这一
01-01 至 2022-02-28。同时追溯纳入文献的参考文献。 概念的提出是对传统脑代谢途径的突破性认识。之后
文献纳入标准：胶质淋巴系统与脑部疾病的基础研究、 LOUVEAU 等 ［20］ 和 ABSINTA 等 ［21］ 分别在小鼠、人类
临床研究和文献研究。排除无法获取全文和数据的文献、 和非人类灵长类动物中观察到了脑膜淋巴管。由此脑内
质量不高及陈旧的文献。 淋巴系统的路径基本清晰，逐渐积累的研究结果提示，
1 脑淋巴系统的探索 胶质淋巴系统的功能绝大部分集中在睡眠时期执行 ［22］ ，
生理情况下，淋巴系统对维持组织液稳态和免疫反 而且受内源性昼夜节律控制，高质量的睡眠有助于更
应至关重要，其分布的密度与组织代谢率有关，理论上 多的 CSF 流动以及更强的大脑 CSF- 脑间质液之间代谢
脑作为机体代谢极其活跃的器官应该存在与外周系统类 功能 ［23］ 。AQP4 的极化分布对胶质淋巴系统的高效转
似的、非常高效的淋巴系统。很长一段时间研究者认为 运至关重要，多项基于基因敲除动物模型的研究表明
脑内并不存在淋巴系统，代谢产物的清除主要依赖 CSF AQP4 的缺失会降低类淋巴系统的运输和清除能力 ［24］ ，
循环及血液循环完成 ［13］ 。但是 CSF 循环理论本身有不 而 AQP4 还受动脉搏动 ［25］ 、年龄 ［26］ 等因素影响。目
能解释的现象，比如，脑实质并不与 CSF 直接接触， 前胶质淋巴系统的研究有活体和离体两种手段 ［27］ 。
受到代谢产物相对分子质量的限制，CSF 循环可能并不 活体成像研究有双光子成像、超声成像、影像学成像
高效。传统的 CSF 循环理论中，脉络膜是绝大部分 CSF 〔磁共振成像（MRI）和正电子发射型计算机断层显像
的生成部位，那么对于脑积水患者清除脉络膜应该有效， （PET-CT）〕3 种方式，超声成像空间分辨度达到 mm 级，
然而临床数据分析提示脉络膜切除术对治疗脑积水基本 影像学成像仅有 cm 级，而双光子成像空间分辨度可达
无效，脑积水患者仍需要脑室 - 腹腔分流手术治疗 ［14］ 。 到 µm 级，并且可以实时、清楚显示示踪剂在血管周
“脑内是否有淋巴系统”的争议和研究一直存在，1869 围间隙和脑实质的流动，因而研究应用最多。离体研究
年 Schwalbe 首次将示踪剂注入动物 SAS，结果发现示踪 主要是脑切片成像研究，其结合了组织学、荧光示踪激
剂出现于颅外淋巴系统 ［2］ 。FÖLDI 等 ［15］ 和 CASLEY- 光成像技术，空间分辨度同样可达 µm 级，能综合显
SMITH 等 ［16］ 采用外科手术或放射线照射等方法阻断动 示整个大脑的示踪剂流动。近年来，也有研究者以近红
物颈部的淋巴引流，造成脑淋巴回流不完全性阻断，结 外荧光成像的方法进行研究 ［28］ 。
果发现动物出现严重的淋巴滞留性脑水肿，脑的形态结 3 胶质淋巴系统：脑部疾病研究新方向
构、CSF 压力、血压、脑电图及动物行为均发生了明显 胶质淋巴系统的发现补充了人们对脑结构与功能的
的病理性改变，某些生化指标也出现异常。颈部淋巴回 认识和理解，使得研究者重新考虑血 -CSF 屏障、CSF
流受阻可致脑组织形态结构改变和功能异常，说明该途 循环、脑组织液体流动及代谢途径和脑组织的“免疫豁
径对维持脑的正常生理功能具有重要作用 ［17］ 。LI 等 ［18］ 免”。胶质淋巴系统的研究可为脑部疾病提供新的研究
运用电镜发现人硬脑膜间质细胞之间存在圆形或椭圆形 思路，可能是潜在且有前景的脑部疾病治疗的新靶点。