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           脑组织缺血、缺氧时，通过各种机制产生大量氧自由基，而                          5 线粒体 Ca 稳态异常
                                                                                  2+
           线粒体是细胞能量代谢的主要细胞器，因其膜上含有丰富的                              在神经系统中，Ca 稳态紊乱是导致多数神经损伤机制
                                                                                                    2+
           不饱和脂肪酸，使得脑组织线粒体成为自由基攻击的主要部                          的关键环节之一。SCHANNE 等        ［33］ 曾提出，Ca 中毒是许多
           位。此外，自由基消除减少也是引发自由基稳态失衡的原因                          原因引起细胞损害的共同机制。近年来，研究发现脑缺血、
           之一。自由基消除通过体内抗氧化防御系统完成，其中 SOD                        缺氧导致神经元细胞凋亡的途径包括内源性和外源性                  ［34］ 。其
                                                                               2+
           为抗氧化防御系统中抗氧化酶的主要类型。研究发现，VaD                         中，内源性主要由 Ca 内流增加介导，以损伤线粒体为核心，
                                                                                       2+
           患者血清中抗氧化分子 SOD 水平较正常健康者明显降低，并                       进而导致细胞凋亡。线粒体 Ca 紊乱可导致线粒体动力学失
           且总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）水平明显下        衡，ROS 增加，MPTP 开放，MMP 降低等，造成线粒体功能
                                                                                                 2+
           降，提示自由基清除减少是造成 VaD 认知功能障碍的可能原                       障碍以及细胞凋亡。可见，调节线粒体 Ca 稳态在脑神经元
           因之一  ［24］ 。                                         发育与记忆等功能中具有重要地位。BELOSLUDTSEV 等               ［35］
               目前，针对氧自由基治疗 VaD 的方法有药物疗法、针                      研究发现线粒体内膜上含有线粒体钙统一转运蛋白复合体
           刺疗法、饮食疗法等。如依达拉奉注射液、葛根素等可通过                          （mitochondrial calcium uniporter complexus，MCUC），可借助
                                                                            2+
           提高海马组织中 SOD 的表达、降低丙二醛（MDA）水平，保                      内膜驱动力使 Ca 从胞质转运到基质。线粒体在钠钙交换蛋
                                                                                       2+
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           护 VaD 患者神经元细胞，改善认知功能            ［25-26］ 。头皮电针联      白（NCX）的介导下可排出 Ca ，维持细胞内 Ca 稳态。细
                                                                   2+
           合美金刚通过增加 SOD 降低过氧化脂（local purchase order，           胞 Ca 稳态与线粒体形态和动力学相关，人工高灌流线粒体
                                                                 2+
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           LPO），改善 VaD 患者认知功能和日常生活能力            ［27］ ；电针百      Ca 摄取能力更强，而线粒体分裂可使 Ca 摄取速度和摄取
           会、大椎、膈俞、后三里穴同样可提高机体清除自由基的能力，                        能力极大下降     ［36］ 。PIGNATARO 等 ［37］ 研究发现，增强钙钠
           减轻自由基对神经系统的损伤。此外，日常生活中常见的天                          交换体 NCX1 和 NCX3 的表达和活性，可能是减少缺血后梗
           然蜂蜜能够提高血浆抗氧化能力和改善组织中的氧化应激，                          死面积扩大的一种合理方案。
                                                                                                         2+
           进而增强认知能力      ［28］ 。                                    目前研究发现，通脑活络针刺法可调节细胞内 Ca 浓度，
               线粒体氧自由基在人体内保持动态平衡，氧自由基的产                        保护线粒体功能，促进神经元细胞恢复             ［38］ 。中药双黄连可激
                                                                                                2+
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           生和消除与体内外多种因素相关。因此，氧自由基的干预方                          活线粒体 Ca 单向转运体，增强线粒体 Ca 摄取；黄芪甲苷、
           式及干预程度对线粒体氧自由基稳态的影响需进一步研究。                          双黄连、甜菊苷、栀子苷和罗望子种皮提取物可促进内质网
                                                                 2+
           4 线粒体动力学稳态异常                                        Ca -ATP 酶活性，抑制线粒体钙超载，保护线粒体功能和脑
               线粒体的分裂与融合均对线粒体的修复有重要作用。通                        神经元细胞    ［39］ 。
                                                                                         2+
           过将两个相邻的线粒体合为一个新的线粒体，可维持线粒体                              尽管目前关于调节线粒体 Ca 稳态有利于保护神经元，
                                                                       2+
           自身的遗传特性和生理功能；通过线粒体的分裂，可清除受                          但由于 Ca 变化与多种神经损伤机制相关，因此，调节线粒
                                                                   2+
           损线粒体，保持细胞内环境稳态。线粒体的融合与视神经萎                          体 Ca 稳态改善 VaD 的影响机制目前尚未完全阐明，有待后
           缩蛋白 1（Opa1），线粒体融合蛋白 Mfn1、Mfn2 密切相关，                 续进一步研究。
           若 Opa1 或 Mfn1、Mfn2 缺失或下降将导致细胞内线粒体碎片                 6 线粒体生物合成功能异常
           化聚集及线粒体自噬       ［29］ 。线粒体的分裂与 Drp1、线粒体分                 众多研究表明，线粒体功能缺陷是许多神经系统疾病的
           裂相关蛋白 Fis1 相关，当 Drp1 和 Fis1 下调或缺失，将抑制               病理基础。闵晶晶等       ［40］ 研究发现，长期暴露于低 O 2 、高 CO 2
           线粒体自噬导致功能紊乱的线粒体大量聚集。ISHIKAWA 等               ［30］   环境中的大鼠学习记忆能力呈现下降趋势，且大鼠海马区线
           通过观察发现，异常的线粒体动力学可引发神经元变性，认                          粒体生物合成水平降低。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅
           为可通过调节线粒体动力学来预防神经变性进展。KISLIN                        激活因子 1（PGC-1）α 是调控线粒体生物合成的关键转录
           等 ［31］ 通过双光子显微镜发现，轻、中度脑缺血性损伤后，神                     因子。PGC-1 可通过两条途径促进线粒体合成，其一是促进
           经元线粒体可逆性断裂，线粒体由长形转变为片段，提示调                          核呼吸因子（recombinant nuclear respiratory factor 1，NRF1）
           控线粒体形态动力学稳态是缺血性疾病治疗的重要靶点。                           表达启动细胞核 DNA 编码的线粒体组件蛋白表达，其二是通
               目前，光生物调节疗法已成为一种治疗脑损伤的新疗法。                       过促进线粒体转录因子 A（mitochondrial transcription factor A，
           通过调节线粒体外膜上的线粒体分裂因子 MFF 和 Fis1 平衡线                   TFAM）表达启动线粒体 DNA 编码的线粒体组件蛋白表达。
           粒体靶向裂变和融合蛋白水平，保持线粒体动力学正常，抑                          YOU 等 ［41］ 发现，缺血初期海马组织 PGC-1α 代偿性升高，
           制海马 CA1 区神经元大量线粒体分裂，改善认知功能。其次，                      而持续性缺血可导致 PGC-1α 表达降低。GU 等             ［42］ 发现，
           通过药物左旋丁基苯肽或“益肾调督”法针刺百会穴、肾俞穴，                        新生大鼠脑缺血、缺氧性损伤后脑皮质核因子 κB（nuclear
           调节线粒体分裂与融合蛋白表达，在一定程度上改善线粒体                          factor kappa-B，NF-κB）表达异常升高。荆翠翠等        ［43］ 发现，
           动力学失衡，促进空间学习记忆功能恢复              ［32］ 。              新生大鼠脑组织缺血、缺氧性损伤后脑皮质 PGC-1α、NRF1
               线粒体是人体内高度可移动的细胞器之一，其通过不断                        和线粒体转录因子 A（TFAM）表达均明显降低。由上可知，
           地分裂与融合影响机体细胞功能，然而脑组织作为耗能较大                          缺血、缺氧性损伤诱导 PGC-1α、NF-κB 和 TFAM 的表达降
           的组织，其线粒体质量控制更为复杂。因此，改善线粒体动                          低，可能是造成线粒体生物合成障碍的机制之一，同时也是
           力学对线粒体质量控制将产生何种影响是后续需要探索的。                          改善线粒体生物合成功能的有效靶点。
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