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管新生、肿瘤细胞运动、侵袭性伪足形成从而促进肿瘤细胞 且白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、超氧化物歧化酶2（SOD2）
的转移（表 2）。 和前列腺素内过氧化物合酶 2（PTGS2）等炎性因子的表达水
2.2.1 WASP 家族促进血管新生 肿瘤血管生成是一个极其 平也显著上调，促使小鼠发生炎性反应。因此，WASP 家族
复杂的过程，包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮 在免疫调节中发挥着重要作用（表 2）。
细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底 2.4 WASP 家族与肿瘤代谢 肿瘤细胞通常通过糖酵解维持
膜等步骤。WASP 家族作为重排细胞骨架的关键因子，可促 代谢，磷酸果糖激酶（PFK）是糖酵解过程中的关键酶 ［46］ ，
进血管内皮细胞移行 ［30］ ；WASP 家族激活 MMP ［28］ 后通过降 而 E3 泛素化蛋白质连接酶 TRIM21 可以降解 PFK。有研究发
解基底膜糖蛋白及细胞外基质成分，启动内皮细胞的激活和 现，细胞骨架中的肌动蛋白能够与 TRIM21 形成螯合物，从而
迁移功能，在整合素家族协助下，介导血管内皮细胞的迁移 保持 PFK 的活性，促进糖酵解过程，为肿瘤代谢提供能量 ［47］ ，
和黏附，有助于新生血管的成熟和稳定。 因而细胞骨架具有调节糖酵解的作用 ［48］ 。当 WASP 被激活时，
2.2.2 WASP 家族促进细胞运动和迁移 肿瘤细胞在基质中 通过促进肌动蛋白相互聚合，提高肌动蛋白表达水平，促进
的运动由 4 个循环往复的步骤组成，即头部伪足的形成和延 其与 TRIM21 的螯合作用，促使糖酵解增强，为肿瘤细胞代谢
伸、新黏附位点的建立、胞体的收缩以及尾部的退缩，通过 提供能量。此外，WAVE2 可通过 Rac1/ROS 信号通路促进活
不断重复的 4 个过程向前运动和迁移。肌动球蛋白介导的细 性氧（ROS）的生成 ［49］ ，过多的 ROS 对细胞结果造成严重损害，
胞收缩不仅为细胞体向前运动提供能量，还在胞体前缘产生 从而参与一系列代谢过程（表 2）。
收缩力，从而促进胞体与基质分离，促进胞体运动 ［31］ 。肌动 2.5 WASP 家族与肿瘤细胞死亡和耐药 WASP 家族所导致
蛋白细胞骨架在介导细胞迁移运动过程中发挥着重要作用 ［32］ 。 的肿瘤细胞死亡主要通过促进细胞凋亡和自噬小体形成。一
UZAIR 等 ［33］ 发现，N-WASP 在甲状腺激素刺激下，通过 方面，WAVE3 通过激活 AKT 促存活信号通路增强肿瘤细胞
FAK/paxillin/cortactin/N-WASP/Arp2/3 信号通路增加细胞的运 对凋亡信号和 TNF-α 介导的细胞死亡信号的敏感性，从而
动能力，从而增加迁移率；ASHISH 等 ［24］ 通过对 N-WASP+/+ 和 促进肿瘤细胞的凋亡和死亡 ［50］ ；另一方面，WASP 家族可促
N-WASP-/- 小鼠胚胎成纤维细胞迁移过程进行研究发现， 进 ROS 生成 ［49］ ：第一，高水平的 ROS 刺激死亡受体通路，
N-WASP-/- 细胞比 N-WASP+/+ 细胞迁移更快，N-WASP 的 引起细胞凋亡；第二，过量的 ROS 诱导线粒体外膜孔开放，
缺乏可导致对纤维连接蛋白的黏附减少和细胞活力增加，从 释放钙离子、细胞色素 C、凋亡诱导因子 AIF，引起胱冬蛋白
而促进细胞的运动和迁移。同样的，MORRIS 等 ［14］ 通过在大 酶 caspase9 激活 caspase3/6/7；使线粒体电子传递链解耦联，
肠癌小鼠模型中也发现了 N-WASP 的缺失将导致肠上皮细胞 下调 ATP 水平，上调促凋亡蛋白 Bax 的表达，最后使线粒
迁移增加。因此，WASP 家族在肿瘤细胞的运动和迁移中起 体外膜破裂，导致细胞凋亡；第三，ROS 使 Src/Ras/ 蛋白激
着重要作用，为肿瘤细胞的远处转移提供条件。 酶 p38-MAPK 和蛋白激酶 JNK 过度激活，氧化损伤转录因子
2.2.3 WASP 家族促进侵袭性伪足形成 伪足形成和细胞形 cMyb、Sp-1、EGR-1、缺氧诱导因子 HIF-1、AP-1 等的半胱
态改变是侵袭转移的起始步骤，WASP 和 N-WASP 是侵袭性 氨酸 -SH 基，使其丧失与靶基因启动子的结合力，抑制靶基
伪足和足体形成的关键因子 ［34］ ，其可诱导快速的肌动蛋白重 因表达，促进细胞凋亡。SATO 等 ［51］ 利用基于同源重组的基
排 ［35］ ，促进癌细胞侵袭性突起的形成和基质重塑 ［36］ ，在蛋 因靶向和细胞通透性重组 WASP 的功能研究发现，在 CD24
白激酶 Rac 调节下诱导质膜突起形成片状样的层状伪足，在 交联诱导下，WASP 缺陷的细胞出现凋亡增强；ZHANG 等 ［52］
鸟嘌呤三核苷酸酶 Cdc42 调节下诱导指头样突起形成丝状伪 发现，下调 WAVE1 表达后，自噬标记物微管相关蛋白轻链 3
足形成。其中层状伪足与肿瘤细胞黏附相关，即与周围基质 （LC3- Ⅱ）的表达上调、自噬小体形成增多，并且 WAVE1
形成黏附连接，产生细胞向前运动的锚着位点；而丝状伪足 表达下调可使白血病细胞对化疗和凋亡的敏感性增强，因此
则有助于细胞对周围环境的适应以及确定细胞迁移的方向， WAVE1 是一种重要的促自噬蛋白，并通过 Beclin1/Bcl-2 和
从而促进癌细胞向远处转移 ［37］ 。 Beclin1/PI3K- Ⅲ复合物途径增强白血病细胞的存活和参与化
2.3 WASP 家族与免疫调节 WASP 家族可以促进肌动蛋白 疗耐药。慢性髓细胞白血病中，BCR-ABL1 负性调控 WASP
细胞骨架重构，而肌动蛋白细胞骨架重构在免疫调节中发挥 的表达，影响试验药物或化疗药物诱导的肿瘤细胞凋亡敏感
着重要作用，其与多种免疫细胞（包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、 性，参与肿瘤耐药的产生 ［53］ （表 2）。
巨噬细胞等）的功能密切相关 ［38］ 。细胞免疫是肿瘤免疫应答 3 WASP 家族在各种肿瘤中的表达及作用
的主要方式，WASP 家族参与免疫突触的形成 ［39］ 和 T 淋巴细 3.1 血液系统肿瘤
胞发育 ［40］ ，进而影响 T 淋巴细胞功能；另一方面，体液免 3.1.1 白血病 目前 WASP 家族在白血病中的研究包括慢
疫在肿瘤免疫应答中起着协同作用，WASP 家族可通过调节 性 髓 细 胞 白 血 病（chronic myelocytic leukemia，CML） 和 幼
BCR 信号通路 ［41］ 和抗原内化、提呈 ［42］ 过程影响 B 淋巴细胞 年型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，
功能，并且 WASP 也是抗原内化和提呈的重要因子 ［43］ ；此外， JMML）。PEREIRA 等 ［53］ 研究发现，在 CML 发生、发展过
肌动蛋白细胞骨架重构对巨噬细胞的趋化作用和吞噬作用 ［44］ 程中，随着病情进展，WASP 的表达逐渐降低，在急变期达
也有一定的影响。WANG 等 ［45］ 研究发现，敲除小鼠 N-WASP 最低水平，且与 BCR-ABL1 的表达呈负相关；在 CML 晚期
基因表达后，将显著激活 NF-κB 和 MAPK 的信号通路，并 患者中，低水平的 WASP 与患者较差的总体生存率相关。虽
