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表 2 WASP 家族在肿瘤中的作用及机制 选择性下调，一方面使 T 淋巴细胞的免疫监测功能发生缺陷，
Table 2 Role and mechanism of WASP family in cancer formation and 降低机体免疫力；另一方面，CDC42 作为 WASP 的主要调控
progression
因子，WASP 在 CDC42 作用下激活下游的 STAT3 信号通路和
作用 机制
MAPK 信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，加速淋巴瘤
参与细 激活 Arp2/3 复合物，促进肌动蛋白结构形成 ［23］ ［56］
胞黏附 患者疾病进展 。因此 WASP 在 T 淋巴细胞淋巴瘤中具有
WasC 通过阻断 VCA 结构域的活性抑制 F- 肌动蛋白聚合
从而抑制细胞之间的黏附作用 ［24］ 肿瘤抑制因子作用（表 3、图 1）。
降解细 WAVE3 激活 NFκB 通路和 MAPK 信号通路，从而激活基 3.2 消化系统肿瘤
胞外基 质金属蛋白酶 MMP ［26］ 3.2.1 肝癌 肝癌患者存在 N-WASP 和 WAVE2、WAVE3 的
质 ［57］ ［58］
异常表达。N-WASP 和 WAVE2 在肝细胞癌中表达水
促进血 WASP 重组细胞骨架，促进血管内皮细胞移行 ［29］
管新生 平升高，其高表达与其不良预后相关，是影响总体生存率的
WASP 通过激活 MMP，启动内皮细胞的激活和迁移，稳定
新生血管 ［27］ 独立危险因素；WAVE3 在肝内胆管细胞癌（ICC）中表达水
N-WASP 磷酸化从而促进血管内皮细胞迁移及血管新生 ［30］ 平升高 ［59］ ，通过诱导上皮 - 间充质转化，增强癌细胞的迁移
促进细 N-WASP 在甲状腺激素刺激下，激活 FAK/paxillin/cortactin/ 和侵袭能力，是影响 ICC 患者预后的不良因素（表 3）。
胞运动 N-WASP/Arp2/3 复合信号通路，增强细胞运动能力 ［33］ 3.2.2 胰腺导管细胞癌 胰腺导管细胞癌患者 N-WASP 和
肌动球蛋白介导的细胞收缩为细胞体向前运动提供能量， WAVE3 表达上调 ［60］ ，且其高表达与不良预后相关 ［61］ ；从
为胞体前缘产生收缩力，从而促进胞体与基质分离 ［31］
作用机制来看，N-WASP 通过 p120-catenin/β-catenin/p21 通
促进形 在 Rac 和 Cdc42 调节下，促进质膜突起形成层状伪足和丝 ［62］
成侵袭 状伪足 ［36-37］ 路 ，在胰腺导管细胞癌中发挥致癌作用；此外 N-WASP
性伪足 也是胰腺癌细胞上皮 - 间质转化的调节因子，可促进胰腺癌
参与肿 参与免疫突触的形成和 T 淋巴细胞发育 ［39-40］ 细胞的远处转移 ［63］ ，是治疗胰腺癌远处转移的潜在靶向点。
瘤免疫 ［41-42］
调节 BCR 信号通路和抗原内化提呈过程 WAVE3 则通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶亚型 2（PDK2）的表
影响巨噬细胞的趋化作用和吞噬作用 ［44］ 达，抑制 AKT 途径中 Ser473 的磷酸化，从而影响蛋白激酶 B
N-WASP 通过 NF-κB 和 MAPK 的信号通路，影响炎性因 （PBK/AKT）通路，以及 AKT 途径下游蛋白比如上皮间质转
子表达水平 ［45］
化（EMT）相关蛋白、p53、Bcl-2 和细胞周期蛋白 cyclin D1
参与肿 与 TRIM21 形成螯合物，从而保持 PFK 的活性，促进糖酵 ［60］
瘤代谢 解过程 ［47］ 的表达 （表 3、图 1）。
通过 Rac1/ROS 信号通路促进活性氧（ROS）的生成 ［49］ 3.2.3 大肠癌 WASP 在结直肠癌（APC）中低表达甚至无表
参与肿 WAVE3 激活 AKT 促存活信号通路，加强肿瘤细胞对凋亡 达 ［64］ ；N-WASP 在结直肠癌中则高表达，且其高表达与患者
瘤死亡 信号和 TNF-α 介导的细胞死亡信号的敏感性，从而促进 淋巴结转移、炎性反应、肿瘤细胞转移和侵袭、肿瘤出芽相
肿瘤细胞的凋亡和死亡 ［50］
关 ［64］ ，是影响 APC 患者生存率的危险因素。MORRIS 等 ［14］
WAVE2 通过 Rac1/ROS 信号通路促进活性氧（ROS）生成 ［49］
利用 APC 小鼠肿瘤模型发现 N-WASP 在肿瘤的不同阶段起到
WASP 缺陷时，在 CD24 交联诱导下使细胞凋亡增强 ［51］
促进自噬小体形成 ［52］ 不同作用：肿瘤早期敲除 N-WASP 将增加肿瘤细胞生长并降
低小鼠生存率，肿瘤晚期 N-WASP 表达逐渐升高，通过肌动
参与肿 通过 Beclin1/Bcl-2 和 Beclin1/PI3K- Ⅲ复合物途径增强白
瘤耐药 血病细胞的存活和调节化疗耐药 ［53］ 蛋白细胞骨架机制促进肿瘤细胞侵袭和转移。因此 N-WASP
在早期肠道癌变中具有抑制肿瘤的作用，而到肿瘤后期则起
然 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发现彻底改变了 肿瘤促进作用（表 3）。
CML 患者的治疗方法，但是对于 CML 晚期患者而言，由于 3.2.4 食管鳞状细胞癌（ESCC） WANG 等 ［65］ 通过对正常
BCR–ABL1 水平升高和基因组不稳定性增加导致继发性致癌 食管黏膜及 ESCC 中 N-WASP 表达水平的比较及生存分析发
修饰，因此 TKIs 常无效，但是在 BCR–ABL1 阳性的 K562 细 现，N-WASP 在 ESCC 患者中高表达，与 ESCC 患者淋巴结转
胞中若强制表达 WASP，将增加 TKIs 诱导的细胞凋亡的易感 移及病理分期有关，可作为 ESCC 诊断和预后的生物标志物，
性，并在体内外对 BCR–ABL1 诱导的肿瘤产生负性调节。 这将对 ESCC 患者的靶向治疗有指导意义。同样，LI 等 ［66］
这一发现或许可为将来 CML 晚期患者研发新药物提供新思路 也发现与健康志愿者相比，ESCC 患者血清中 WAVE3 表达水
（表 3）。 平明显升高，其高表达与 ESCC 的 TNM 分期、浸润深度及淋
JMML 是一种非常罕见的恶性血液系统肿瘤，绝大多数 巴结浸润有关，是影响 ESCC 患者预后的危险因素，并提示
JMML 为 RAS/MAPK 信号通路的基因突变所致。然而 COPPE WAVE3 可能是 ESCC 的癌基因。DERIVERY 等 ［67］ 也发现，
等 ［54］ 在一对双胞胎 JMML 患者中发现了 WAS 基因突变 在 ESCC 患者的癌细胞中，WASH 的表达水平明显高于癌旁
（p.Ala274Thr），且产生了与理论上 WASP 突变效应相反的 组织，且其表达与病理分期有明显相关性，进一步深入研究
作用，猜测可能与 RAS 通路的活化相关，但其具体机制尚不 其机制发现，ESCC 低表达的 miR-637 导致 WASH 表达上调，
明确（表 3）。 WASH 通过上调趋化因子 8（CXCL8）的表达水平促进食管鳞
3.1.2 淋巴瘤 MENOTTI 等 ［55］ 发现，T 淋巴细胞淋巴瘤患者， 癌细胞的干性，从而促进癌细胞的生长及转移（表 3、图 1）。
尤其是间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者 WASP 的表达水平 3.3 生殖系统肿瘤