Real-world Study on the Impact of Combining Glycyrrhizin-based Hepatoprotectants with Immunotherapy on Thyroid Function Abnormalities in Cancer Patients

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2025.0496

Abstract

Abstract:

Background

The widespread use of PD-1 inhibitors in cancer therapy has made thyroid dysfunction one of the commonly observed adverse events associated with this treatment. Glycyrrhizin-based hepatoprotective drugs are extensively used in oncology, yet whether they influence the development of PD-1 inhibitor-related thyroid dysfunction remains unclear. Investigating the relationship between the two holds significant implications for optimizing the safety management of immunotherapy.

Objective

To investigate the effect of glycyrrhizin-containing hepatoprotective agents on the risk of thyroid dysfunction in cancer patients receiving PD-1 inhibitor therapy.

Methods

A retrospective cohort study was conducted, including 175 cancer patients with normal baseline thyroid function who received PD-1 inhibitor therapy at the Third People's Hospital of Zhengzhou from January 2021 to July 2023. Patients were divided into a medication group (62 cases, using glycyrrhizin-containing hepatoprotective agents) and a control group (113 cases) based on whether they prophylactically used glycyrrhizin-based hepatoprotective agents. Baseline data of patients, including demographic information and clinical examination indicators were collected. Follow-up began at the first administration of a PD-1 inhibitor, during which glycyrrhizin-based hepatoprotectants were prophylactically used. The timing of PD-1 inhibitor administration was recorded, and thyroid function indicators including free triiodothyronine (FT₃), free thyroxine (FT₄), thyroid-stimulating hormone (TSH) were regularly monitored throughout the period. The cutoff date for follow-up was July 2025, and the outcome measure was the occurrence of thyroid dysfunction in patients. The incidence of thyroid dysfunction was assessed using the Kaplan-Meier method. Variable selection was performed using Lasso regression, and risk factors for thyroid dysfunction were analyzed using multivariate Cox regression. SHAP values assessed factor contributions, E-values evaluated unmeasured confounding, and sensitivity analysis was performed using inverse probability weighting.

Results

The time at which the cumulative probability of remaining free of thyroid dysfunction reached 50% was 2.5 months (95%CI=1.5-3.5) in the medication group and 8.0 months (95%CI=6.0-10.0) in the control group. The difference was statistically significant (P<0.001). Multivariate Cox regression analysis showed that the use of glycyrrhizic acid-based hepatoprotective drugs (HR=1.774, 95%CI=1.032-3.051, P=0.038), gastrointestinal tumors (HR=2.223, 95%CI=1.096-4.509, P=0.027), other tumor types (HR=2.320, 95%CI=1.093-4.920, P=0.028), and combined tyrosine kinase inhibitor therapy (HR=1.923, 95%CI=1.077-3.434, P=0.027) were independent influencing factors for thyroid dysfunction in patients. SHAP value analysis revealed that concomitant use of tyrosine kinase inhibitors (0.741) and glycyrrhizin-containing hepatoprotective drugs (0.381) were the most significant predictors of thyroid dysfunction. The E-value was 2.33, and sensitivity analyses yielded consistent results with the primary analysis.

Conclusion

Glycyrrhizin-containing hepatoprotective drugs may increase the risk of thyroid dysfunction in cancer patients undergoing PD-1 inhibitor therapy. Clinicians should exercise caution when co-administering these hepatoprotective agents with PD-1 inhibitors and implement enhanced monitoring of thyroid function in such patients.

Key words: PD-1 inhibitor, Glycyrrhizin-containing hepatoprotective drugs, Thyroid dysfunction, Immune-related adverse reactions, Cancer

摘要：

背景

随着程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂在肿瘤治疗中的广泛使用，其相关的甲状腺功能异常成为临床常见的不良反应之一，甘草酸类保肝药物在肿瘤治疗中应用广泛，但其是否影响PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常的发生尚不明确，探讨二者关系对优化免疫治疗安全性管理具有重要意义。

目的

探讨甘草酸类保肝药对接受PD-1抑制剂治疗的肿瘤患者甲状腺功能异常发生风险的影响。

方法

采用回顾性队列研究设计，纳入2021年1月—2023年7月在郑州市第三人民医院接受PD-1抑制剂治疗且治疗前甲状腺功能正常的175例肿瘤患者为研究对象。根据是否预防性使用甘草酸类保肝药将患者分为用药组（62例）和对照组（113例）。收集患者基线资料，包括人口学数据及临床检查指标等。随访起始于患者首次使用PD-1抑制剂，并预防性使用甘草酸类保肝药,记录PD-1抑制剂的使用时间，期间定期监测甲状腺功能指标，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）、游离甲状腺素（FT₄）、促甲状腺激素（TSH）。随访截止时间为2025年7月，结局指标为患者出现甲状腺功能异常。采用Kaplan-Meier方法评估甲状腺功能异常发生情况，使用Lasso回归筛选变量，多因素Cox回归分析影响甲状腺功能的危险因素。应用SHAP值分析各因素贡献度，计算E值评估未测量混杂因素的影响，并通过逆概率加权法进行敏感性分析。

结果

用药组患者未发生甲状腺功能异常累积概率达到50%的时间为2.5个月（95%CI=1.5~3.5），对照组为8.0个月（95%CI=6.0~10.0），两组比较差异有统计学意义（P<0.001）。多因素Cox回归分析显示，使用甘草酸类保肝药（HR=1.774，95%CI=1.032~3.051，P=0.038）、消化道肿瘤（HR=2.223，95%CI=1.096~4.509，P=0.027）、其他肿瘤类型（HR=2.320，95%CI=1.093~4.920，P=0.028）、联合酪氨酸激酶抑制剂（HR=1.923，95%CI=1.077~3.434，P=0.027）是患者甲状腺功能异常的独立影响因素。SHAP值分析结果显示，使用酪氨酸激酶抑制剂（SHAP值=0.741）和使用甘草酸类保肝药（SHAP值=0.381）是发生甲状腺功能异常的重要预测因素。E值分析结果为2.33，敏感性分析结果与主分析结果一致。

结论

甘草酸类保肝药可增加PD-1抑制剂治疗肿瘤患者甲状腺功能异常的发生风险。临床使用PD-1抑制剂时，应关注甘草酸类保肝药的联合应用，并加强对甲状腺功能的监测。

关键词: PD-1抑制剂, 甘草酸类保肝药, 甲状腺功能异常, 免疫相关不良反应, 肿瘤

CLC Number:

R 285 R 739 .9

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Figures/Tables 8

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功能状态	TSH	FT₃	FT₄
甲状腺功能正常	0.3~4.5 mU/L	2.1~5.4 pmol/L	9~25 pmol/L
甲状腺功能亢进	<0.3 mU/L	>5.4 pmol/L	>25 pmol/L
甲状腺功能减退	>4.5 mU/L	2.1~5.4 pmol/L或<2.1 pmol/L	<9 pmol/L
亚临床甲状腺功能异常	>4.5 mU/L或<0.3 mU/L	2.1~5.4 pmol/L	9~25 pmol/L

功能状态	TSH	FT₃	FT₄
甲状腺功能正常	0.3~4.5 mU/L	2.1~5.4 pmol/L	9~25 pmol/L
甲状腺功能亢进	<0.3 mU/L	>5.4 pmol/L	>25 pmol/L
甲状腺功能减退	>4.5 mU/L	2.1~5.4 pmol/L或<2.1 pmol/L	<9 pmol/L
亚临床甲状腺功能异常	>4.5 mU/L或<0.3 mU/L	2.1~5.4 pmol/L	9~25 pmol/L

项目	对照组（n=113）	用药组（n=62）	χ²（t）值	P值
年龄（±s，岁）	60.4±12.8	60.8±12.8	-0.221^a	0.826
性别[例（%）]			0.016	0.901
男	70（62.0）	39（61.9）
女	43（38.1）	23（37.1）
体表面积（±s，m²）	1.68±0.17	1.70±0.17	-0.583^a	0.566
营养状况[例（%）]			0.298	0.585
正常	101（89.4）	57（91.9）
不良	12（10.6）	5（8.1）
饮酒史[例（%）]			2.852	0.091
是	25（22.1）	21（33.9）
否	88（77.9）	41（66.1）
吸烟史[例（%）]			0.311	0.580
是	39（34.5）	24（38.7）
否	74（65.5）	38（61.3）
高血压史[例（%）]			0.222	0.641
是	31（27.4）	15（24.2）
否	82（72.6）	47（75.8）
糖尿病史[例（%）]			0.054	0.817
是	16（14.2）	8（12.9）
否	97（85.8）	54（87.1）
免疫相关疾病史[例（%）]			0.025	0.875
是	8（7.1）	4（6.5）
否	105（92.9）	58（93.5）
肿瘤分类[例（%）]			7.796	0.050
肺癌	34（30.1）	15（24.2）
黑色素瘤	37（32.7）	14（22.6）
消化道肿瘤	22（19.5）	24（38.7）
其他	20（17.7）	9（14.5）
是否合并使用已知可致甲状腺功能异常的药物[例（%）]			—	—
是	0	0
否	113（100.0）	62（100.0）
肿瘤是否转移[例（%）]			0.483	0.487
是	84（74.3）	49（79.0）
否	29（25.7）	13（21.0）
是否联合化疗[例（%）]			13.062	<0.001
是	39（34.5）	39（62.9）
否	74（65.5）	23（37.1）
是否联合酪氨酸激酶抑制剂[例（%）]			0.480	0.488
是	65（57.5）	39（62.9）
否	48（42.5）	23（37.1）
是否联合抗血管生成药物[例（%）]			0.154	0.699
是	9（8.0）	6（9.7）
否	104（92.0）	56（90.3）
是否使用含碘造影剂[例（%）]			1.623	0.203
是	47（41.6）	32（51.6）
否	66（58.4）	30（48.4）
肾功能是否异常[例（%）]			4.131	0.042
是	2（1.8）	5（8.1）
否	111（98.2）	57（91.9）
电解质检查是否异常[例（%）]			2.380	0.123
是	36（31.9）	27（43.5）
否	77（68.1）	35（56.5）
白蛋白检查是否异常[例（%）]			1.777	0.183
是	36（31.9）	26（41.9）
否	77（68.1）	36（58.1）
是否选用地塞米松进行预处理[例（%）]			18.132	0.001
是	32（28.3）	38（61.3）
否	81（71.7）	24（38.7）

项目	对照组（n=113）	用药组（n=62）	χ²（t）值	P值
年龄（±s，岁）	60.4±12.8	60.8±12.8	-0.221^a	0.826
性别[例（%）]			0.016	0.901
男	70（62.0）	39（61.9）
女	43（38.1）	23（37.1）
体表面积（±s，m²）	1.68±0.17	1.70±0.17	-0.583^a	0.566
营养状况[例（%）]			0.298	0.585
正常	101（89.4）	57（91.9）
不良	12（10.6）	5（8.1）
饮酒史[例（%）]			2.852	0.091
是	25（22.1）	21（33.9）
否	88（77.9）	41（66.1）
吸烟史[例（%）]			0.311	0.580
是	39（34.5）	24（38.7）
否	74（65.5）	38（61.3）
高血压史[例（%）]			0.222	0.641
是	31（27.4）	15（24.2）
否	82（72.6）	47（75.8）
糖尿病史[例（%）]			0.054	0.817
是	16（14.2）	8（12.9）
否	97（85.8）	54（87.1）
免疫相关疾病史[例（%）]			0.025	0.875
是	8（7.1）	4（6.5）
否	105（92.9）	58（93.5）
肿瘤分类[例（%）]			7.796	0.050
肺癌	34（30.1）	15（24.2）
黑色素瘤	37（32.7）	14（22.6）
消化道肿瘤	22（19.5）	24（38.7）
其他	20（17.7）	9（14.5）
是否合并使用已知可致甲状腺功能异常的药物[例（%）]			—	—
是	0	0
否	113（100.0）	62（100.0）
肿瘤是否转移[例（%）]			0.483	0.487
是	84（74.3）	49（79.0）
否	29（25.7）	13（21.0）
是否联合化疗[例（%）]			13.062	<0.001
是	39（34.5）	39（62.9）
否	74（65.5）	23（37.1）
是否联合酪氨酸激酶抑制剂[例（%）]			0.480	0.488
是	65（57.5）	39（62.9）
否	48（42.5）	23（37.1）
是否联合抗血管生成药物[例（%）]			0.154	0.699
是	9（8.0）	6（9.7）
否	104（92.0）	56（90.3）
是否使用含碘造影剂[例（%）]			1.623	0.203
是	47（41.6）	32（51.6）
否	66（58.4）	30（48.4）
肾功能是否异常[例（%）]			4.131	0.042
是	2（1.8）	5（8.1）
否	111（98.2）	57（91.9）
电解质检查是否异常[例（%）]			2.380	0.123
是	36（31.9）	27（43.5）
否	77（68.1）	35（56.5）
白蛋白检查是否异常[例（%）]			1.777	0.183
是	36（31.9）	26（41.9）
否	77（68.1）	36（58.1）
是否选用地塞米松进行预处理[例（%）]			18.132	0.001
是	32（28.3）	38（61.3）
否	81（71.7）	24（38.7）

变量	B	SE	Wald χ²值	P值	HR（95%CI）
是否合并使用甘草酸类保肝药	0.573	0.281	4.259	0.038	1.774（1.032~3.051）
免疫相关疾病史	-0.974	0.722	1.796	0.180	0.383（0.092~1.569）
肿瘤分类
黑色素瘤	0.287	0.362	0.633	0.427	1.330（0.662~2.714）
消化道肿瘤	0.796	0.363	4.908	0.027	2.223（1.096~4.509）
其他	0.844	0.383	4.809	0.028	2.320（1.093~4.920）
是否联合酪氨酸激酶抑制剂	0.645	0.303	4.831	0.027	1.923（1.077~3.434）
是否选用地塞米松进行预处理	0.347	0.263	1.768	0.184	1.423（0.851~2.230）