Influence of Microbiota-modulating Agents on Gut Flora in Community Patients with Diabetic Nephropathy

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0691

Abstract

Abstract:

Background

Imbalanced gut flora caused by changes in gut microecological structure and diversity plays an important role in the interaction between diabetes and chronic kidney disease. Rational application of probiotics, prebiotics and other microbiota-modulating agents is contributive to the improvement of gut microbial flora environment and chronic inflammation, as well as the delay of deterioration of renal function in patients with diabetic nephropathy (DN) .

Objective

To understand the effect of probiotics, a microbiota-modulating agent, administered based on gut flora status in patients with DN.

Methods

Participants were selected from Shanghai Yinhang Community Health Center by use of stratified random sampling in 2019, including 115 patients with DN were randomly divided into control group (57 with usual treatment) and treatment group (58 with treatment with microbiota-modulating agents) . Laboratory test indices and intestinal bacterial culture results were compared between the two groups after eight weeks of treatment to assess the effect of microbiota-modulating agents on improving gut flora in DN.

Results

Among 115 patients with DN, there were 28 males and 87 females, the mean age was (62.9±10.0) years, and the duration of diabetic nephropathy was (14.3±7.1) years. There were no significant differences in the proportion of males, mean age, body mass index, proportion of early DN, and duration of DN between DN patients with usual treatment and those with microbiota-modulating agents treatment (P>0.05) . Compared with DN patients with usual treatment, DN patients with microbiota-modulating agents treatment had decreased levels of glucose, triglyceride, blood urea nitrogen, serum creatinine, albumin to creatinine ratio, Cystatin C, C-reactive protein, interleukin-1β, and tumor necrosis factor-α, and increased levels of high-density lipoprotein and estimated glomerular filtration rate after treatment (P<0.05) . Moreover, DN patients with microbiota-modulating agents treatment showed lower numbers of Enterococcus (Z=16.482, P<0.001) and Enterobacter (Z=5.138, P<0.001) colonies, and higher numbers of Bifidobacterium (Z=2.470, P=0.014) , and Lactobacillus (Z=8.384, P<0.001) colonies after treatment.

Conclusion

The number of Enterococcus and Enterobacter colonies decreased and that of Bifidobacterium and Lactobacillus colonies increased in DN patients after treatment with microbiota-modulating agents, indicating that these agents could improve the gut flora.

Key words: Diabetic nephropathies, Intestinal flora, Culturelle, Intervention study, Dysbacteriosis, Chronic inflammation, Intestinal mucosal barrier, Community health centers

摘要：

背景

肠道微生态结构和多样性变化导致的菌群失调在糖尿病和慢性肾脏病中发挥着与疾病互相影响的作用。合理应用益生菌、益生元等微生态制剂有利于帮助糖尿病肾病患者调节肠道菌群，对糖尿病肾病的慢性炎症具有积极治疗作用，并对延缓肾功能进一步恶化具有一定的作用。

目的

根据糖尿病肾病患者肠道菌群变化选择微生态制剂进行干预并了解其疗效。

方法

采用分层随机抽样的方式选取2019年在上海市杨浦区殷行社区卫生服务中心就诊的115例糖尿病肾病患者，采用简单随机抽样法将患者分为对照组57例（行常规治疗）和治疗组58例（行微生态制剂干预），对比两组患者治疗8周后各实验室检查指标以及肠道细菌培养结果。

结果

115例糖尿病肾病患者中男28例、女87例，平均年龄为（62.9±10.0）岁，糖尿病肾病病程为（14.3±7.1）年。对照组和治疗组患者男性比例、年龄、体质指数、早期糖尿病肾病比例、糖尿病肾病病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比，干预后治疗组患者空腹血糖、三酰甘油、血尿素氮、血肌酐、尿微量白蛋白与尿肌酐比值、胱抑素C、C反应蛋白、白介素1β、肿瘤坏死因子α均降低，高密度脂蛋白、估算的肾小球滤过率均升高（P<0.05）。干预后，治疗组患者肠球菌（Z=16.482，P<0.001）、肠杆菌（Z=5.138，P<0.001）菌落数低于对照组，双歧杆菌（Z=2.470，P=0.014）、乳酸杆菌（Z=8.384，P<0.001）菌落数高于对照组。

结论

微生态制剂对于糖尿病肾病患者的肠道菌群具有调节作用，干预后治疗组患者肠道肠球菌、肠杆菌菌落数较对照组低，双歧杆菌、乳酸杆菌菌落数较对照组高。

关键词: 糖尿病肾病, 肠道菌群, 益生菌, 干预研究, 菌群失调, 慢性炎症, 肠道黏膜屏障, 社区卫生中心

SHEN Fei,JIANG Weiping,MEI Xiaobin, et al. Influence of Microbiota-modulating Agents on Gut Flora in Community Patients with Diabetic Nephropathy[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(09): 1112-1117. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0691.
沈菲,蒋伟萍,梅小斌等. 微生态制剂干预对社区糖尿病肾病患者肠道菌群的影响研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(09): 1112-1117. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0691.

Figures/Tables 3

References 29

[1]	林浩，文剑波. 肠道菌群失调与糖尿病肾病的关系研究[J]. 实用糖尿病杂志，2020，16(5):125-126.
[2]	魏丽雪，杜玄. 肠道菌群与肾脏病研究新进展[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2020，21(5):453-455. DOI：10.3969/j.issn.1009-587X.2020.05.025.
[3]	汤巍，刘娜，范莹莹. 补充益生菌对老年糖尿病肾病患者疾病进展风险的影响[J]. 中国微生态学杂志，2020，32(5):570-574. DOI：10.13381/j.cnki.cjm.202005016.
[4]	DONALDSON G P, LEE S M, MAZMANIAN S K. Gut biogeography of the bacterial microbiota[J]. Nat Rev Microbiol，2016，14(1):20-32. DOI：10.1038/nrmicro3552.
[5]	王小琪，李忠心. 肠道微生物菌群与慢性肾脏病的研究进展[J]. 中国血液净化，2019，18(9):646-649.
[6]	SENDER R, FUCHS S, MILO R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body[J]. PLoS Biol，2016，14(8):e1002533. DOI：10.1371/journal.pbio.1002533.
[7]	冯喆，雷根平. 肠道菌群与肾脏病的研究进展[J]. 世界科学技术-中医药现代化，2019，21(8):1751-1758. DOI：10.11842/wst.20190419001.
[8]	秦田雨，刘铜华，秦灵灵，等. 调节肠道菌群干预糖尿病肾病的机制及治疗研究进展[J]. 中医药信息，2019，36(4):117-121. DOI：10.19656/j.cnki.1002-2406.190127.
[9]	FERNANDEZ-PRADO R, ESTERAS R, PEREZ-GOMEZ M V，et al. Nutrients turned into toxins：microbiota modulation of nutrient properties in chronic kidney disease[J]. Nutrients，2017，9(5):E489. DOI：10.3390/nu9050489.
[10]	PALACIOS T, VITETTA L, COULSON S，et al. The effect of a novel probiotic on metabolic biomarkers in adults with prediabetes and recently diagnosed type 2 diabetes mellitus：study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2017，18(1):7. DOI：10.1186/s13063-016-1762-x.
[11]	中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南（2019年版）[J]. 中华糖尿病杂志，2019，11(1):15-28.
[12]	CHEN Z, ZHU S, XU G. Targeting gut microbiota：a potential promising therapy for diabetic kidney disease[J]. Am J Transl Res，2016，8(10):4009-4016.
[13]	American Diabetes Association. 2. classification and diagnosis of diabetes：standards of medical care in diabetes-2019[J]. Diabetes Care，2019，42(Suppl 1):S13-28. DOI：10.2337/dc19-S002.
[14]	王勤，杨亦彬. 肠道菌群失调对糖尿病及糖尿病肾病影响的研究进展[J].医学综述，2019，25(3):530-534.
[15]	刘欣欣，冯爱平. 肠道微生态与肾脏疾病的相关性研究进展[J]. 临床肾脏病杂志，2018，18(2):68-71. DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2018.02.001.
[16]	丁涛，沈义兰，李娟，等. 肠道微生态在糖尿病、慢性肾病及糖尿病肾病中的作用[J]. 中华糖尿病杂志，2018，10(1):88-91. DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.008.
[17]	吕晨箫，李洋，王尊松. 肠道菌群在糖尿病发生发展中的作用机制研究进展[J]. 中国微生态学杂志，2017，29(12):1463-1466,1473. DOI：10.13381/j.cnki.cjm.201712024.
[18]	暴旭广，王忠伟，何彦，等. 2型糖尿病和糖尿病肾病状态下肠道菌群失衡模式研究[J]. 中华检验医学杂志，2019，42(6):469-478. DOI：10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2019.06.014.
[19]	HE C X, SHAN Y J, SONG W. Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes[J]. Nutr Res，2015，35(5):361-367. DOI：10.1016/j.nutres.2015.03.002.
[20]	姚碧晴，陈铖. 肠道菌群失调与糖尿病肾病的关系[J]. 中华实用诊断与治疗杂志，2020，34(1):102-105. DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2020.01.028.
[21]	朱梦琪，苏峰，倪军，等. 肠道菌群及胃肠激素变化与糖尿病菌群失调的相关性研究[J]. 中华灾害救援医学，2019，7(8):475-480. DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2019.08.014.
[22]	周韩菁，朱菡，姚颖. 益生菌干预：慢性肾脏病治疗的新策略[J]. 中国医刊，2018，53(9):953-957,948.
[23]	VAZIRI N D, ZHAO Y Y, PAHL M V. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD：the nature，mechanisms，consequences and potential treatment[J]. Nephrol Dial Transplant，2016，31(5):737-746. DOI：10.1093/ndt/gfv095.
[24]	VAZIRI N D. CKD impairs barrier function and alters microbial flora of the intestine：a major link to inflammation and uremic toxicity[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens，2012，21(6):587-592. DOI：10.1097/MNH.0b013e328358c8d5.
[25]	MAHMOODPOOR F, RAHBAR SAADAT Y, BARZEGARI A，et al. The impact of gut microbiota on kidney function and pathogenesis[J]. Biomedecine Pharmacother，2017，93:412-419. DOI：10.1016/j.biopha.2017.06.066.
[26]	芦琛琛. 肠道菌群微生态失调在糖尿病肾病早期肾损伤中的作用研究[D]. 南京：东南大学，2019.
[27]	YU R C, BO H, VILLANI V，et al. The inhibitory effect of rapamycin on toll like receptor 4 and interleukin 17 in the early stage of rat diabetic nephropathy[J]. Kidney Blood Press Res，2016，41(1):55-69. DOI：10.1159/000368547.
[28]	RAMEZANI A, MASSY Z A, MEIJERS B，et al. Role of the gut microbiome in uremia：a potential therapeutic target[J]. Am J Kidney Dis，2016，67(3):483-498. DOI：10.1053/j.ajkd.2015.09.027.
[29]	HE M, SHI B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome：the role of probiotics and prebiotics[J]. Cell Biosci，2017，7:54. DOI：10.1186/s13578-017-0183-1.

组别	例数	男性〔n（%）〕	年龄（±s，岁）	BMI（±s，kg/m²）	早期糖尿病肾病〔n（%）〕	糖尿病肾病病程（±s，年）
对照组	57	13（22.8）	63.0±9.2	25.0±4.7	23（40.4）	14.6±6.9
治疗组	58	15（25.9）	61.9±9.8	24.8±3.6	26（44.8）	14.0±6.9
t（χ²）值		0.146^a	0.633	0.243	0.236^a	0.511
P值		0.703	0.528	0.808	0.627	0.610

组别	例数	男性〔n（%）〕	年龄（±s，岁）	BMI（±s，kg/m²）	早期糖尿病肾病〔n（%）〕	糖尿病肾病病程（±s，年）
对照组	57	13（22.8）	63.0±9.2	25.0±4.7	23（40.4）	14.6±6.9
治疗组	58	15（25.9）	61.9±9.8	24.8±3.6	26（44.8）	14.0±6.9
t（χ²）值		0.146^a	0.633	0.243	0.236^a	0.511
P值		0.703	0.528	0.808	0.627	0.610

组别	例数	FPG（±s，mmol/L）		LDL（±s，mmol/L）		HDL（±s，mmol/L）		TC（±s，mmol/L）		TG（±s，mmol/L）
组别	例数	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	57	8.99±1.95	8.98±2.15	2.97±0.79	2.79±0.92	0.99±0.21	1.09±0.27	4.95±1.11	4.98±1.02	2.54±1.68	2.48±1.93
治疗组	58	9.02±2.03	7.23±1.16	2.82±0.89	2.87±0.87	1.01±0.18	1.59±0.31	4.99±1.01	5.01±1.04	2.64±1.78	1.26±0.73
t（Z）值		0.081	5.419	0.956	0.479	0.548	9.228	0.202	0.156	0.310	4.469
P值		0.936	<0.001	0.341	0.633	0.585	<0.001	0.840	0.876	0.757	<0.001
组别	BUN（±s，mmol/L）		Scr（±s，μmol/L）		ACR（±s，mg/g）		Cys-C（±s，mg/L）
组别	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	8.79±1.59	8.84±1.48	83.86±18.54	80.34±19.74	328.48±48.42	296±19.37	5.12±2.05	4.72±2.35
治疗组	8.92±1.36	5.73±0.84	85.84±17.32	68.27±11.37	312.47±47.41	124.17±21.44	5.04±2.12	2.63±1.21
t（Z）值	0.471	13.827	0.592	4.009	1.791	45.113	0.206	5.980
P值	0.639	<0.001	0.555	0.001	0.076	<0.001	0.837	<0.001
组别	eGFR〔±s，ml·min^-1·（1.73 m²）^-1〕		CRP〔M（P₂₅，P₇₅），mg/L〕		IL-1β（±s，ng/L）		TNF-α（±s，ng/L）
组别	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	32.48±3.93	38.94±3.04	3.98（0.86，18.93）	3.87（0.79，18.43）	6 903.93±494.93	6 893.23±582.13	1 803.28±179.37	1 783.94±183.02
治疗组	31.27±3.73	56.81±3.71	4.01（0.79，17.27）	1.12（0.23，7.94）	6 885.28±502.74	2 819.48±294.21	1 810.27±182.04	734.82±68.42
t（Z）值	1.693	28.275	1.283^a	2.965^a	0.200	47.237	0.207	40.581
P值	0.093	<0.001	0.200	0.003	0.842	<0.001	0.836	<0.001

组别	例数	FPG（±s，mmol/L）		LDL（±s，mmol/L）		HDL（±s，mmol/L）		TC（±s，mmol/L）		TG（±s，mmol/L）
组别	例数	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	57	8.99±1.95	8.98±2.15	2.97±0.79	2.79±0.92	0.99±0.21	1.09±0.27	4.95±1.11	4.98±1.02	2.54±1.68	2.48±1.93
治疗组	58	9.02±2.03	7.23±1.16	2.82±0.89	2.87±0.87	1.01±0.18	1.59±0.31	4.99±1.01	5.01±1.04	2.64±1.78	1.26±0.73
t（Z）值		0.081	5.419	0.956	0.479	0.548	9.228	0.202	0.156	0.310	4.469
P值		0.936	<0.001	0.341	0.633	0.585	<0.001	0.840	0.876	0.757	<0.001
组别	BUN（±s，mmol/L）		Scr（±s，μmol/L）		ACR（±s，mg/g）		Cys-C（±s，mg/L）
组别	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	8.79±1.59	8.84±1.48	83.86±18.54	80.34±19.74	328.48±48.42	296±19.37	5.12±2.05	4.72±2.35
治疗组	8.92±1.36	5.73±0.84	85.84±17.32	68.27±11.37	312.47±47.41	124.17±21.44	5.04±2.12	2.63±1.21
t（Z）值	0.471	13.827	0.592	4.009	1.791	45.113	0.206	5.980
P值	0.639	<0.001	0.555	0.001	0.076	<0.001	0.837	<0.001
组别	eGFR〔±s，ml·min^-1·（1.73 m²）^-1〕		CRP〔M（P₂₅，P₇₅），mg/L〕		IL-1β（±s，ng/L）		TNF-α（±s，ng/L）
组别	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	32.48±3.93	38.94±3.04	3.98（0.86，18.93）	3.87（0.79，18.43）	6 903.93±494.93	6 893.23±582.13	1 803.28±179.37	1 783.94±183.02
治疗组	31.27±3.73	56.81±3.71	4.01（0.79，17.27）	1.12（0.23，7.94）	6 885.28±502.74	2 819.48±294.21	1 810.27±182.04	734.82±68.42
t（Z）值	1.693	28.275	1.283^a	2.965^a	0.200	47.237	0.207	40.581
P值	0.093	<0.001	0.200	0.003	0.842	<0.001	0.836	<0.001

组别	例数	肠球菌		肠杆菌		双歧杆菌
组别	例数	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	57	5.37（2.41，6.38）	5.21（2.37，6.89）	8.27（6.89，9.73）	8.18（7.18，9.14）	0（0，7.45）	0（0，7.92）
治疗组	58	5.43（2.56，7.65）	2.95（2.17，7.43）	8.37（7.21，9.85）	4.99（3.38，8.49）	0（0，8.43）	3.89（0，8.39）
Z值		1.383	16.482	1.211	5.138	0.445	2.470
P值		0.167	<0.001	0.226	<0.001	0.656	0.014
组别	乳酸杆菌		拟杆菌		梭菌
组别	干预前	干预后	干预前	干预后	干预前	干预后
对照组	0（0，4.87）	0（0，4.68）	0（0，7.48）	0（0，7.78）	0（0，0）	0（0，0）
治疗组	0（0，4.98）	2.74（0，3.73）	0（0，7.32）	0（0，7.98）	0（0，0）	0（0，0）
Z值	1.351	8.384	0.952	0.716	—	—
P值	0.177	<0.001	0.341	0.474	—	—