Research Progress of Exosome miRNA Involved in the Repair of Diabetic Foot Ulcer

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0342

Abstract

Abstract:

Diabetic foot ulcer (DFU) is usually accompanied by varying degrees of peripheral neuropathy and vasculopathy. It is a difficult-to-heal wound. The delayed healing process is mainly due to new blood vessel regeneration disorder, persistent wound inflammation, wound re-epithelialization disorder and abnormal fibroblast proliferation. Exosomal miRNA, as an important medium for intercellular communication, is involved in a variety of biological processes and can regulate the transcription and translation of various target genes affecting DFU healing. This paper aims to briefly review the role of exosomal miRNAs in the regulation of neointimal regeneration, inflammatory response, wound re-epithelialization function, and fibroblast proliferation function in the repair of DFU, to provide new ideas for the treatment of DFU.

Key words: Diabetic foot ulcer, Exosomes, MicroRNA, Review

摘要：

糖尿病足溃疡（DFU）通常伴有不同程度的周围神经病变和血管病变，是一种难愈合创面，其愈合延迟过程主要是有新血管再生障碍、持续的创面炎症反应、创面再上皮化障碍及成纤维细胞增殖异常。外泌体微小RNA（miRNA）作为细胞间通讯的重要介质，参与多种生物学过程，可调控影响DFU愈合的多种靶基因转录翻译。本文旨在简要综述外泌体miRNA对新血管再生、炎症反应、创面再上皮化功能以及成纤维细胞增殖功能在DFU修复中的调控作用，以期为DFU的治疗提供新思路。

关键词: 糖尿病足溃疡, 外泌体, 微小核糖核酸, 综述

CLC Number:

R 587.42

CEN Nimiao,WEI Yunshi,HUANG Lina, et al. Research Progress of Exosome miRNA Involved in the Repair of Diabetic Foot Ulcer[J]. Chinese General Practice, 2025, 28(09): 1156-1160. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0342.
岑妮秒,韦云师,黄丽娜等. 外泌体微小RNA参与糖尿病足溃疡修复的研究进展[J]. 中国全科医学, 2025, 28(09): 1156-1160. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0342.

Figures/Tables 1

References 43

[1]	中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）（下）[J]. 中国实用内科杂志，2021，41（9）：757-784. DOI：10.19538/j.nk2021090106.
[2]	SUN H，SAEEDI P，KARURANGA S，et al. Erratum to "IDF Diabetes Atlas：global，regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045" [Diabetes Res Clin Pract，183（2022）109119][J]. Diabetes Res Clin Pract，2023，204：110945. DOI：10.1016/j.diabres.2023.110945.
[3]	ARMSTRONG D G，BOULTON A J M，BUS S A. Diabetic foot ulcers and their recurrence[J]. N Engl J Med，2017，376（24）：2367-2375. DOI：10.1056/NEJMra1615439.
[4]	WANG K J，WANG Y C，SHI W L，et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot ulcer complicated with lower extremity vasculopathy：consensus recommendation from the Chinese Medical Association（CMA），Chinese Medical Doctor Association（CMDA）[J]. Diabetes Metab Res Rev，2024，40（3）：e3776.
[5]	ZHANG Y Q，LAZZARINI P A，MCPHAIL S M，et al. Global disability burdens of diabetes-related lower-extremity complications in 1990 and 2016[J]. Diabetes Care，2020，43（5）：964-974.
[6]	ZHANG P Z，LU J，JING Y L，et al. Global epidemiology of diabetic foot ulceration：a systematic review and meta-analysis [J]. Ann Med，2017，49（2）：106-116.
[7]	MCDERMOTT K，FANG M，BOULTON A J M，et al. Etiology，epidemiology，and disparities in the burden of diabetic foot ulcers[J]. Diabetes Care，2023，46（1）：209-221.
[8]	OKONKWO U A，CHEN L，MA D，et al. Compromised angiogenesis and vascular Integrity in impaired diabetic wound healing[J]. PLoS One，2020，15（4）：e0231962.
[9]	刘贤彬. 血糖对糖尿病创面愈合的作用及糖尿病足预后的影响因素[D]. 右江：右江民族医学院，2020.
[10]	REKHA P D，RAO S S，SAHANA T G，et al. Diabetic wound management[J]. Br J Community Nurs，2018，23（Sup9）：S16-22. DOI：10.12968/bjcn.2018.23.Sup9.S16.
[11]	COLOMBO M，RAPOSO G，THÉRY C. Biogenesis，secretion，and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles[J]. Annu Rev Cell Dev Biol，2014，30：255-289.
[12]	ZHANG Y，LIU Y F，LIU H Y，et al. Exosomes：biogenesis，biologic function and clinical potential[J]. Cell Biosci，2019，9：19. DOI：10.1186/s13578-019-0282-2.
[13]	MATHIEU M，MARTIN-JAULAR L，LAVIEU G，et al. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication[J]. Nat Cell Biol，2019，21（1）：9-17.
[14]	CASTAÑO C，NOVIALS A，PÁRRIZAS M. Exosomes and diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev，2019，35（3）：e3107. DOI：10.1002/dmrr.3107.
[15]	FAN R G，XIAO C C，WAN X Q，et al. Small molecules with big roles in microRNA chemical biology and microRNA-targeted therapeutics[J]. RNA Biol，2019，16（6）：707-718. DOI：10.1080/15476286.2019.1593094.
[16]	GON Y，SHIMIZU T，MIZUMURA K，et al. Molecular techniques for respiratory diseases：microRNA and extracellular vesicles[J]. Respirology，2020，25（2）：149-160. DOI：10.1111/resp.13756.
[17]	GARCIA-MARTIN R，WANG G X，BRANDÃO B B，et al. MicroRNA sequence codes for small extracellular vesicle release and cellular retention[J]. Nature，2022，601（7893）：446-451. DOI：10.1038/s41586-021-04234-3.
[18]	AGBU P，CARTHEW R W. MicroRNA-mediated regulation of glucose and lipid metabolism[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2021，22（6）：425-438. DOI：10.1038/s41580-021-00354-w.
[19]	CHANG P C，TSAI S C，JHENG Y H，et al. Soft-tissue wound healing by anti-advanced glycation end-products agents[J]. J Dent Res，2014，93（4）：388-393. DOI：10.1177/0022034514523785.
[20]	HAN Y F，SUN T J，TAO R，et al. Clinical application prospect of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on clearance of advanced glycation end products through autophagy on diabetic wound[J]. Eur J Med Res，2017，22（1）：11. DOI：10.1186/s40001-017-0253-1.
[21]	XIONG Y，CHEN L，YAN C C，et al. Circulating exosomal miR-20b-5p inhibition restores Wnt9b signaling and reverses diabetes-associated impaired wound healing[J]. Small，2020，16（3）：e1904044. DOI：10.1002/smll.201904044.
[22]	XU Y，OUYANG L，HE L，et al. Inhibition of exosomal miR-24-3p in diabetes restores angiogenesis and facilitates wound repair via targeting PIK3R3[J]. J Cell Mol Med，2020，24（23）：13789-13803. DOI：10.1111/jcmm.15958.
[23]	XIONG Y，CHEN L，YU T，et al. Inhibition of circulating exosomal microRNA-15a-3p accelerates diabetic wound repair[J]. Aging，2020，12（10）：8968-8986. DOI：10.18632/aging.103143.
[24]	YAN C Q，CHEN J，WANG C，et al. Milk exosomes-mediated miR-31-5p delivery accelerates diabetic wound healing through promoting angiogenesis[J]. Drug Deliv，2022，29（1）：214-228. DOI：10.1080/10717544.2021.2023699.
[25]	ZHANG Y X，LI Q，YOUN J Y，et al. Protein phosphotyrosine phosphatase 1b（ptp1b）in calpain-dependent feedback regulation of vascular endothelial growth factor receptor（vegfr2）in endothelial cells：implications in vegf-dependent angiogenesis and diabetic wound healing[J]. J Biol Chem，2017，292（2）：407-416. DOI：10.1074/jbc.M116.766832.
[26]	戚世玲，刘清，何仁亮，等. MEBO联合微粒皮种植对糖尿病足创面组织中VEGF、EGF表达水平的影响[J]. 中国烧伤创疡杂志，2022，34（4）：240-243，253. DOI：10.3969/j.issn.1001-0726.2022.04.003.
[27]	何明杰，甘忠贵，郑爱甜，等. 高压氧对糖尿病足创面组织中VEGF、EGF表达水平的影响[J]. 中国烧伤创疡杂志，2021，33（4）：237-242. DOI：10.3969/j.issn.1001-0726.2021.04.003.
[28]	ZHU Y，WANG Y M，JIA Y C，et al. Roxadustat promotes angiogenesis through HIF-1α/VEGF/VEGFR2 signaling and accelerates cutaneous wound healing in diabetic rats[J]. and，2019，27（4）：324-334. DOI：10.1111/wrr.12708.
[29]	LIU J，WANG J H，FU W，et al. MiR-195-5p and miR-205-5p in extracellular vesicles isolated from diabetic foot ulcer wound fluid decrease angiogenesis by inhibiting VEGFA expression[J]. Aging，2021，13（15）：19805-19821. DOI：10.18632/aging.203393.
[30]	ZHU L Y，WANG G X，FISCHBACH S，et al. Suppression of microRNA-205-5p in human mesenchymal stem cells improves their therapeutic potential in treating diabetic foot disease[J]. Oncotarget，2017，8（32）：52294-52303. DOI：10.18632/oncotarget.17012.
[31]	HUANG C，LUO W F，WANG Q，et al. Human mesenchymal stem cells promote ischemic repairment and angiogenesis of diabetic foot through exosome miRNA-21-5p[J]. Stem Cell Res，2021，52：102235. DOI：10.1016/j.scr.2021.102235.
[32]	XU J，BAI S W，CAO Y D，et al. miRNA-221-3p in endothelial progenitor cell-derived exosomes accelerates skin wound healing in diabetic mice[J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2020，13：1259-1270. DOI：10.2147/DMSO.S243549.
[33]	SALAZAR J J，ENNIS W J，KOH T J. Diabetes medications：impact on inflammation and wound healing[J]. J Diabetes Complications，2016，30（4）：746-752. DOI：10.1016/j.jdiacomp.2015.12.017.
[34]	KIM H，WANG S Y，KWAK G，et al. Exosome-guided phenotypic switch of M1 to M2 macrophages for cutaneous wound healing[J]. Adv Sci，2019，6（20）：1900513.
[35]	FAN B Y，LI C，SZALAD A，et al. Mesenchymal stromal cell-derived exosomes ameliorate peripheral neuropathy in a mouse model of diabetes[J]. Diabetologia，2020，63（2）：431-443. DOI：10.1007/s00125-019-05043-0.
[36]	GUO E Q，WANG L，WU J L，et al. Exosomes from microRNA-125b-modified adipose-derived stem cells promote wound healing of diabetic foot ulcers[J]. Curr Stem Cell Res Ther，2024. DOI：10.2174/011574888X287173240415050555.
[37]	XU J W，WU W J，ZHANG L P，et al. The role of microRNA-146a in the pathogenesis of the diabetic wound-healing impairment：correction with mesenchymal stem cell treatment[J]. Diabetes，2012，61（11）：2906-2912. DOI：10.2337/db12-0145.
[38]	GE L F，WANG K Y，LIN H，et al. Engineered exosomes derived from miR-132-overexpresssing adipose stem cells promoted diabetic wound healing and skin reconstruction[J]. Front Bioeng Biotechnol，2023，11：1129538. DOI：10.3389/fbioe.2023.1129538.
[39]	GONDALIYA P，SAYYED A A，BHAT P，et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes loaded with miR-155 inhibitor ameliorate diabetic wound healing[J]. Mol Pharm，2022，19（5）：1294-1308. DOI：10.1021/acs.molpharmaceut.1c00669.
[40]	SHI Y，WANG S，LIU D W，et al. Exosomal miR-4645-5p from hypoxic bone marrow mesenchymal stem cells facilitates diabetic wound healing by restoring keratinocyte autophagy[J]. Burns Trauma，2024，12：tkad058. DOI：10.1093/burnst/tkad058.
[41]	ZENG T T，WANG X Y，WANG W，et al. Endothelial cell-derived small extracellular vesicles suppress cutaneous wound healing through regulating fibroblasts autophagy[J]. Clin Sci，2019，133（9）：CS20190008. DOI：10.1042/CS20190008.
[42]	LIANG Q，ZHOU D L，GE X Y，et al. Exosomes from adipose-derived mesenchymal stem cell improve diabetic wound healing and inhibit fibrosis via miR-128-1-5p/TGF-β1/Smad axis[J]. Mol Cell Endocrinol，2024，588：112213. DOI：10.1016/j.mce.2024.112213.
[43]	NDOSI M，WRIGHT-HUGHES A，BROWN S，et al. Prognosis of the infected diabetic foot ulcer：a 12-month prospective observational study[J]. Diabet Med，2018，35（1）：78-88. DOI：10.1111/dme.13537.

外泌体来源	miRNA	糖尿病创面水平变化	靶基因	作用机制	文献
糖尿病患者血浆	miR-20b-5p	↑	Wnt9b	通过调控Wnt9b信号传导抑制人脐静脉内皮细胞功能和血管生成	[21]
人血清	miR-24-3p	↑	PIK3R3	通过降低PIK3R3表达，抑制内皮细胞功能	[22]
DFU患者外周血	miR-15a-3p	↑	NOX5	通过下调NOX5表达，进而抑制内皮细胞功能	[23]
牛奶	miR-31-5p	↓	HIF1AN	牛奶外泌体介导的miR-31-5p通过下调HIF1AN的表达，显著改善了内皮细胞功能	[24]
DFU创面渗液	miR-195-5p、miR-205-5p	↑	VEGF-A	通过抑制VEGF-A的表达，减少血管生成	[29]
人间充质干细胞	miR-205-5p	↑	VEGF	通过抑制VEGF的蛋白质翻译，阻碍新生血管形成	[30]
人骨髓间充质干细胞	miR-21-5p	↓	VEGFR	通过上调VEGFR以及激活AKT和MAPK信号通路来促进血管生成	[31]
内皮祖细胞	miR-221-3p	↓	VEGF、CD31、Ki67	通过增加VEGF、CD31、Ki67蛋白表达水平，促进新生血管生成	[32]
小鼠间充质干细胞	miR-23a、miR-125b	↓	TLR4、NF-κB	通过协同抑制TLR4/NF-κB信号通路促进炎症巨噬细胞M1表型转化为M2表型，显著降低促炎细胞因子水平	[35]
脂肪干细胞	miR-125b	↓	TLR4、IL-6	通过降低炎症相关蛋白TLR-4和IL-6的表达，减少炎症浸润	[36]
小鼠骨髓间充质干细胞	miR-146a	↓	IRAK-1、TRAF-6、NF-κB	通过下调IRAK-1、TRAF-6和NF-κB的表达，减弱创面炎症反应	[37]
小鼠脂肪干细胞	miR-132	↓	磷酸化p65和IκB	通过下调磷酸化p65和IκB的表达，从而抑制NF-κB信号通路，诱导M2型巨噬细胞计划，从而进一步创面减轻炎症反应	[38]
骨髓间充质干细胞	miR-155	↑	FGF-7	抑制骨髓间充质干细胞外泌体miR-155可促进FGF-7蛋白表达，增强角质形成细胞增迁移和再上皮化	[39]
骨髓间充质干细胞	miR-4645-5p	↓	MAPKAPK2	通过靶向MAPKAPK2诱导AKT-mTORC1信号失活，激活角质形成细胞自噬、增殖和迁移	[40]
脐静脉内皮细胞	miR-106b-5p	↓	ERK1/2	通过下调ERK1/2表达，激活成纤维细胞自噬，抑制胶原合成，延迟糖尿病大鼠的伤口愈合过程	[41]
脂肪间充质干细胞	miR-128-1-5p	↓	TGF-β1、α-SMA	通过下调TGF-β1/Smad信号通路促进糖尿病大鼠创面愈合，并抑制皮肤纤维化	[42]

外泌体来源	miRNA	糖尿病创面水平变化	靶基因	作用机制	文献
糖尿病患者血浆	miR-20b-5p	↑	Wnt9b	通过调控Wnt9b信号传导抑制人脐静脉内皮细胞功能和血管生成	[21]
人血清	miR-24-3p	↑	PIK3R3	通过降低PIK3R3表达，抑制内皮细胞功能	[22]
DFU患者外周血	miR-15a-3p	↑	NOX5	通过下调NOX5表达，进而抑制内皮细胞功能	[23]
牛奶	miR-31-5p	↓	HIF1AN	牛奶外泌体介导的miR-31-5p通过下调HIF1AN的表达，显著改善了内皮细胞功能	[24]
DFU创面渗液	miR-195-5p、miR-205-5p	↑	VEGF-A	通过抑制VEGF-A的表达，减少血管生成	[29]
人间充质干细胞	miR-205-5p	↑	VEGF	通过抑制VEGF的蛋白质翻译，阻碍新生血管形成	[30]
人骨髓间充质干细胞	miR-21-5p	↓	VEGFR	通过上调VEGFR以及激活AKT和MAPK信号通路来促进血管生成	[31]
内皮祖细胞	miR-221-3p	↓	VEGF、CD31、Ki67	通过增加VEGF、CD31、Ki67蛋白表达水平，促进新生血管生成	[32]
小鼠间充质干细胞	miR-23a、miR-125b	↓	TLR4、NF-κB	通过协同抑制TLR4/NF-κB信号通路促进炎症巨噬细胞M1表型转化为M2表型，显著降低促炎细胞因子水平	[35]
脂肪干细胞	miR-125b	↓	TLR4、IL-6	通过降低炎症相关蛋白TLR-4和IL-6的表达，减少炎症浸润	[36]
小鼠骨髓间充质干细胞	miR-146a	↓	IRAK-1、TRAF-6、NF-κB	通过下调IRAK-1、TRAF-6和NF-κB的表达，减弱创面炎症反应	[37]
小鼠脂肪干细胞	miR-132	↓	磷酸化p65和IκB	通过下调磷酸化p65和IκB的表达，从而抑制NF-κB信号通路，诱导M2型巨噬细胞计划，从而进一步创面减轻炎症反应	[38]
骨髓间充质干细胞	miR-155	↑	FGF-7	抑制骨髓间充质干细胞外泌体miR-155可促进FGF-7蛋白表达，增强角质形成细胞增迁移和再上皮化	[39]
骨髓间充质干细胞	miR-4645-5p	↓	MAPKAPK2	通过靶向MAPKAPK2诱导AKT-mTORC1信号失活，激活角质形成细胞自噬、增殖和迁移	[40]
脐静脉内皮细胞	miR-106b-5p	↓	ERK1/2	通过下调ERK1/2表达，激活成纤维细胞自噬，抑制胶原合成，延迟糖尿病大鼠的伤口愈合过程	[41]
脂肪间充质干细胞	miR-128-1-5p	↓	TGF-β1、α-SMA	通过下调TGF-β1/Smad信号通路促进糖尿病大鼠创面愈合，并抑制皮肤纤维化	[42]