Recent Advances in the Diagnosis and Management of Multiple Primary Lung Cancer

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0331

Abstract

Abstract:

The wide application of lung CT scan and lung cancer screening significnatly improves the detection rate of multiple primary lung cancer (MPLC) , namely, lung cancer patients have two or more primaries at the same time. It is a tough problem all the time that how to distinguish between MPLC and intrapulmonary metastases (IM) . Although histological feature analysis is a good means to distinguish them in some circumstances, molecular analysis is also needed generally. Such as the application of next generation sequencing (NGS) is useful for the distinguish between MPLC and IM. For MPLC, surgery remains the main treatment modality. For inoperable MPLC, radiotherapy and local ablation are important treatments. NGS and new therapies such as targeted drug therapy and immune checkpoint inhibitors have become new altenatives for the diagnosis and treatment of MPLC. This article reviews recent advances in the diagnosis and treatment of MPLC.

Key words: Lung neoplasms, Multiple primary lung cancer, Neoplasm metastasis, Diagnosis, differential, Pulmonary surgical procedures, Radiotherapy, Immune checkpoint inhibitors, Molecular targeted therapy, Review

摘要：

随着CT和肺癌筛查的广泛应用，多原发肺癌（MPLC）（即同个患者中发生两个或两个以上的原发恶性肺癌）的检出率逐渐增加，但如何准确鉴别MPLC和肺内转移（IM）仍是一个难题。组织学特征在某些情况下可以很好地鉴别MPLC和IM，但常需要进行分子分析，如下一代测序技术（NGS）的应用有助于鉴别MPLC和IM。而对于MPLC的治疗，手术仍然是主要的治疗方式，对于不能手术的患者，放疗和局部消融发挥着重要作用。NGS和新疗法（如靶向药物和免疫检查点抑制剂）的出现为MPLC的诊疗提供了新的选择。本研究就近年来MPLC诊断和治疗的研究进展进行论述。

关键词: 肺肿瘤, 多原发肺癌, 肿瘤转移, 诊断，鉴别, 肺外科手术, 放射疗法, 免疫检查点抑制剂, 分子靶向治疗, 综述

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Figures/Tables 4

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诊断标准		具体内容
M-M诊断标准（1975年）^[6]
	sMPLC诊断标准	1.肿瘤孤立且分离。2.组织学类型：（1）相同的组织学类型，但位于不同肺段和/或肺叶；（2）不同的组织学类型：肿瘤原位起源、无肺外转移、肿瘤之间无相同淋巴引流
	mMPLC诊断标准	1.不同的组织学类型。2.相同的组织学类型：（1）两次肿瘤发现时间间隔≥2年；（2）第2次出现的肺肿瘤位于不同肺叶，且无相同淋巴引流和肺外转移；（3）肿瘤原位起源
ACCP诊断标准^[7]
	sMPLC	1.不同的分子遗传学特征；2.不同的组织学类型；3.起源于不同的原位癌；4.相同的组织学类型但需要：（1）肿瘤位于不同肺叶，（2）无N2、N3受累，（3）无肺外转移
	mMPLC	1.不同的组织学类型；2.不同的分子遗传学特征；3.起源于不同的原位癌；4.相同的组织学类型：（1）两次肿瘤发现时间间隔≥4年，（2）无肺外转移
TNM分期系统诊断标准（第8版）^[8]
	sMPLC的临床诊断标准	1.不同的活检组织学类型；2.支持sMPLC的论点：（1）不同的生长速率，（2）不同的生物标志物模式，（3）不存在淋巴结或肺外转移，（4）不同的影像学表现或代谢摄取
	sMPLC的病理学诊断标准（手术切除后）	1.不同的组织学类型；2.明显不同的综合病理学半定量分析；3.起源于原位癌的鳞癌；4.支持sMPLC的论点：（1）不同的生物标志物模式，（2）不存在淋巴结或肺外转移

诊断标准		具体内容
M-M诊断标准（1975年）^[6]
	sMPLC诊断标准	1.肿瘤孤立且分离。2.组织学类型：（1）相同的组织学类型，但位于不同肺段和/或肺叶；（2）不同的组织学类型：肿瘤原位起源、无肺外转移、肿瘤之间无相同淋巴引流
	mMPLC诊断标准	1.不同的组织学类型。2.相同的组织学类型：（1）两次肿瘤发现时间间隔≥2年；（2）第2次出现的肺肿瘤位于不同肺叶，且无相同淋巴引流和肺外转移；（3）肿瘤原位起源
ACCP诊断标准^[7]
	sMPLC	1.不同的分子遗传学特征；2.不同的组织学类型；3.起源于不同的原位癌；4.相同的组织学类型但需要：（1）肿瘤位于不同肺叶，（2）无N2、N3受累，（3）无肺外转移
	mMPLC	1.不同的组织学类型；2.不同的分子遗传学特征；3.起源于不同的原位癌；4.相同的组织学类型：（1）两次肿瘤发现时间间隔≥4年，（2）无肺外转移
TNM分期系统诊断标准（第8版）^[8]
	sMPLC的临床诊断标准	1.不同的活检组织学类型；2.支持sMPLC的论点：（1）不同的生长速率，（2）不同的生物标志物模式，（3）不存在淋巴结或肺外转移，（4）不同的影像学表现或代谢摄取
	sMPLC的病理学诊断标准（手术切除后）	1.不同的组织学类型；2.明显不同的综合病理学半定量分析；3.起源于原位癌的鳞癌；4.支持sMPLC的论点：（1）不同的生物标志物模式，（2）不存在淋巴结或肺外转移

第一作者	年份（年）	MPLC类型	例数	手术方式	研究时间	结局指标	结果
KOCATURK^[26]	2011	sMPLC	26	全肺切除术：n=11；非全肺切除术：n=15（亚肺叶切除术：n=1；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=8；双侧肺叶切除术：n=6）	2001年1月至2008年12月	OS	5年OS：换行全肺切除术为27%，非全肺切除术为71.1%；P=0.12
JUNG^[27]	2011	sMPLC	32	有限切除术（亚肺叶切除术：n=2；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=12）；肺叶切除或扩大切除（肺叶切除术：n=6；肺叶切除术+光动力治疗：n=2；双侧肺叶切除术：n=5；全肺切除术：n=5）	1995年1月至2008年12月	PFS和OS	5年OS，有限切除术为79.4%，肺叶切除或扩大切除术为51.2%；P=0.359。5年PFS，有限切除术为74.5%，肺叶切除或扩大切除术为34.2%；P=0.995
ISHIKAWA^[28]	2014	sMPLC	93	肺叶切除术：n=39；亚肺叶切除术：n=54（肺段切除术：n=18；楔形切除：n=36）	1995年4月至2009年12月	OS	5年OS：肺叶切除术为92.5%，亚肺叶切除术（肺段切除术为82.1%，楔形切除为80.4%）；P=0.509
YU^[29]	2013	sMPLC	97	肺叶切除术：n=39；亚肺叶切除术：n=14换行肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=36；双侧肺叶切除术：n=8	2001年1月至2011年12月	PFS和OS	5年OS：亚肺叶切除术为64.7%，肺叶切除术为79.7%；P=0.331。5年PFS：亚肺叶切除术为42.9%，肺叶切除术为62.4%；P=0.312
HATTORI^[30]	2020	sMPLC	272	亚肺叶切除术：n=74；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=86；肺叶切除术：n=91；双侧肺叶切除术：n=18；全肺切除术：n=3	2008年1月—2015年12月	OS	肺叶切除术后OS：HR=1.71，95%CI（0.494，5.920），P=0.397
ZUIN^[31]	2013	sMPLC+mMPLC	121	亚肺叶切除术：60（非典型切除：n=38；肺段切除：n=22）；第二次行肺叶切除术：n=61	1995年1月至2010年12月	OS	5年OS：亚肺叶切除术为36%，肺叶切除术为57.5%；P=0.016
YANG^[32]	2016	sMPLC+mMPLC	101	双侧亚肺叶切除术：n=13；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=49；双侧肺叶切除术：n=39	2001年1月至2014年6月	OS	5年OS：双侧亚肺叶切除术为36.8%，双侧肺叶切除术为70.6%；P=0.586。双侧亚肺叶切除术为36.8%，肺叶切除术+亚肺叶切除术为56.7%；P=0.917

第一作者	年份（年）	MPLC类型	例数	手术方式	研究时间	结局指标	结果
KOCATURK^[26]	2011	sMPLC	26	全肺切除术：n=11；非全肺切除术：n=15（亚肺叶切除术：n=1；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=8；双侧肺叶切除术：n=6）	2001年1月至2008年12月	OS	5年OS：换行全肺切除术为27%，非全肺切除术为71.1%；P=0.12
JUNG^[27]	2011	sMPLC	32	有限切除术（亚肺叶切除术：n=2；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=12）；肺叶切除或扩大切除（肺叶切除术：n=6；肺叶切除术+光动力治疗：n=2；双侧肺叶切除术：n=5；全肺切除术：n=5）	1995年1月至2008年12月	PFS和OS	5年OS，有限切除术为79.4%，肺叶切除或扩大切除术为51.2%；P=0.359。5年PFS，有限切除术为74.5%，肺叶切除或扩大切除术为34.2%；P=0.995
ISHIKAWA^[28]	2014	sMPLC	93	肺叶切除术：n=39；亚肺叶切除术：n=54（肺段切除术：n=18；楔形切除：n=36）	1995年4月至2009年12月	OS	5年OS：肺叶切除术为92.5%，亚肺叶切除术（肺段切除术为82.1%，楔形切除为80.4%）；P=0.509
YU^[29]	2013	sMPLC	97	肺叶切除术：n=39；亚肺叶切除术：n=14换行肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=36；双侧肺叶切除术：n=8	2001年1月至2011年12月	PFS和OS	5年OS：亚肺叶切除术为64.7%，肺叶切除术为79.7%；P=0.331。5年PFS：亚肺叶切除术为42.9%，肺叶切除术为62.4%；P=0.312
HATTORI^[30]	2020	sMPLC	272	亚肺叶切除术：n=74；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=86；肺叶切除术：n=91；双侧肺叶切除术：n=18；全肺切除术：n=3	2008年1月—2015年12月	OS	肺叶切除术后OS：HR=1.71，95%CI（0.494，5.920），P=0.397
ZUIN^[31]	2013	sMPLC+mMPLC	121	亚肺叶切除术：60（非典型切除：n=38；肺段切除：n=22）；第二次行肺叶切除术：n=61	1995年1月至2010年12月	OS	5年OS：亚肺叶切除术为36%，肺叶切除术为57.5%；P=0.016
YANG^[32]	2016	sMPLC+mMPLC	101	双侧亚肺叶切除术：n=13；肺叶切除术+亚肺叶切除术：n=49；双侧肺叶切除术：n=39	2001年1月至2014年6月	OS	5年OS：双侧亚肺叶切除术为36.8%，双侧肺叶切除术为70.6%；P=0.586。双侧亚肺叶切除术为36.8%，肺叶切除术+亚肺叶切除术为56.7%；P=0.917

第一作者	年份（年）	类型	例数	治疗方法	中位随访时间（月）	毒性反应		局部控制情况		生存结局
第一作者	年份（年）	类型	例数	治疗方法	中位随访时间（月）	毒性等级（级）	毒性反应发生率（%）	局部控制率（%）	局部控制时间（年）	总生存率（%）	总生存时间（年）
MATTHIESEN^[44]	2012	sMPLC	9	行两次SABR：n=8；行三次SABR：n=1	15.5	≥2级	0	88.9	1.3	55.5	1.3
GRIFFIOEN^[45]	2013	sMPLC	62	手术+SABR：n=6，SABR：n=56	44	≥3级	4.8	84.0	2.0	56.0	2.0
NISHIYAMA^[46]	2015	mMPLC	31	SABR	36	≥2级	9.8	—	—	62.0	3.0
NIKITAS^[47]	2019	mMPLC	156	手术+SABR：n=108，SABR：n=48	37	≥3级	5.6	98.2	3.0	79.7	3.0