脂蛋白a在心血管疾病中的研究新进展

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171

摘要/Abstract

摘要： 脂蛋白a[Lp（a）]升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）显著相关，但降低Lp（a）的临床药物能否降低ASCVD发生风险尚不明确。本文系统综述了Lp（a）的结构、功能、遗传学特性以及检测现状，探讨了Lp（a）与ASCVD、主动脉瓣狭窄以及其他心血管疾病之间的关联性，并总结了降Lp（a）的治疗新进展。Lp（a）的结构组成表明，Lp（a）可能具有促进动脉粥样硬化、抑制纤溶反应和促进炎症的作用。遗传学和流行病学研究的多种证据支持，Lp（a）与ASCVD以及主要不良心血管事件风险增加显著相关。此外，Lp（a）还与主动脉瓣狭窄等其他心血管疾病相关。目前，一些新兴的降Lp（a）药物正在临床试验阶段，可能进一步降低心血管残余风险。本文希望能够为Lp（a）的研究提供新思路，并为血脂监测与管理提供依据。

关键词: 心血管疾病, 动脉粥样硬化, 脂蛋白a, 遗传学, 主要不良心血管事件, 降脂蛋白a药物

Abstract:

Lipoprotein (a) [Lp (a) ] is significantly related to atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), but it is unclear whether clinical agents that lower Lp (a) can reduce the risk of ASCVD. Here, we systematically reviewed the structure, function, genetic characteristics and detection status of Lp (a), discussed the relationship of Lp (a) with ASCVD, aortic valve stenosis and other cardiovascular diseases, and summarized new advance of Lp (a) -lowering therapies. The structural composition of Lp (a) indicates that Lp (a) may promote atherosclerosis, inhibit fibrinolytic reaction and promote inflammation. Multiple evidence from genetic studies and epidemiological studies supports that Lp (a) is significantly associated with an increased risk of ASCVD and major adverse cardiovascular events. In addition, Lp (a) is also associated with other cardiovascular diseases such as aortic valve stenosis. At present, several emerging drugs that lower Lp (a) are in clinical trials and may further reduce residual cardiovascular risk. This paper hopes to offer new thought for the study of Lp (a), and provide a basis for the monitoring and management of blood lipids.

Key words: Cardiovascular diseases, Atherosclerosis, Lipoprotein (a), Genetics, Major adverse cardiovascular events, Lipoprotein (a) -lowering drugs

中图分类号:

R 54

李婕,丁虎. 脂蛋白a在心血管疾病中的研究新进展[J]. 中国全科医学, 2024, 27(36): 4505-4514. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171.
LI Jie,DING Hu. Latest Progress of Lipoprotein (a) in Cardiovascular Diseases[J]. Chinese General Practice, 2024, 27(36): 4505-4514. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171.

图/表 3

参考文献 104

[1]	中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国心血管健康与疾病报告2021概要[J]. 中国循环杂志，2022，37(6):553-578. DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2022.06.001.
[2]	中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中国循环杂志，2023，38(3):237-271. DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001.
[3]	CREA F. High-density lipoproteins，lipoprotein（a），and remnant cholesterol：new opportunities for reducing residual cardiovascular risk[J]. Eur Heart J，2023，44(16):1379-1382. DOI：10.1093/eurheartj/ehad224.
[4]	GENCER B, KRONENBERG F, STROES E S, et al. Lipoprotein（a）：the revenant[J]. Eur Heart J，2017，38(20):1553-1560. DOI：10.1093/eurheartj/ehx033.
[5]	SCHMIDT K, NOUREEN A, KRONENBERG F, et al. Structure，function，and genetics of lipoprotein（a）[J]. J Lipid Res，2016，57(8):1339-1359. DOI：10.1194/jlr.R067314.
[6]	MANIKPURAGE H D, PAULIN A, GIRARD A, et al. Contribution of lipoprotein（a）to polygenic risk prediction of coronary artery disease：a prospective UK biobank analysis[J]. Circ Genom Precis Med，2023，16(5):470-477. DOI：10.1161/CIRCGEN.123.004137.
[7]	TRINDER M, UDDIN M M, FINNERAN P, et al. Clinical utility of lipoprotein（a）and LPA genetic risk score in risk prediction of incident atherosclerotic cardiovascular disease[J]. JAMA Cardiol，2020，6(3):1-9. DOI：10.1001/jamacardio.2020.5398.
[8]	GILLILAND T C, LIU Y X, MOHEBI R, et al. Lipoprotein（a），oxidized phospholipids，and coronary artery disease severity andOutcomes[J]. J Am Coll Cardiol，2023，81(18):1780-1792. DOI：10.1016/j.jacc.2023.02.050.
[9]	CEGLA J, FRANCE M, MARCOVINA S M, et al. Lp（a）：when and how to measure it[J]. Ann Clin Biochem，2021，58(1):16-21. DOI：10.1177/0004563220968473.
[10]	TASDIGHI E, ADHIKARI R, ALMAADAWY O, et al. LP（a）：structure，genetics，associated cardiovascular risk，and emerging therapeutics[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2024，64:135-157. DOI：10.1146/annurev-pharmtox-031023-100609.
[11]	BERG K. A new serum type system in man—the lp system[J]. Acta Pathol Microbiol Scand，1963，59:369-382. DOI：10.1111/j.1699-0463.1963.tb01808.x.
[12]	REYES-SOFFER G, WESTERTERP M. Beyond Lipoprotein（a） plasma measurements：lipoprotein（a）and inflammation[J]. Pharmacol Res，2021，169:105689. DOI：10.1016/j.phrs.2021.105689.
[13]	PIRRO M, BIANCONI V, PACIULLO F, et al. Lipoprotein（a） and inflammation：a dangerous duet leading to endothelial loss of integrity[J]. Pharmacol Res，2017，119:178-187. DOI：10.1016/j.phrs.2017.02.001.
[14]	SCHNITZLER J G, HOOGEVEEN R M, ALI L, et al. Atherogenic lipoprotein（a）increases vascular glycolysis，thereby facilitating inflammation and leukocyte extravasation[J]. Circ Res，2020，126(10):1346-1359. DOI：10.1161/CIRCRESAHA.119.316206.
[15]	BOFFA M B, KOSCHINSKY M L. Oxidized phospholipids as a unifying theory for lipoprotein（a）and cardiovascular disease[J]. Nat Rev Cardiol，2019，16(5):305-318. DOI：10.1038/s41569-018-0153-2.
[16]	BHATIA H S, BECKER R C, LEIBUNDGUT G, et al. Lipoprotein（a），platelet function and cardiovascular disease[J]. Nat Rev Cardiol，2024，21(5):299-311. DOI：10.1038/s41569-023-00947-2.
[17]	LACAZE P, BAKSHI A, RIAZ M, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in relation to lipoprotein（a） genotypes[J]. J Am Coll Cardiol，2022，80(14):1287-1298. DOI：10.1016/j.jacc.2022.07.027.
[18]	BJÖRNSON E, ADIELS M, TASKINEN M R, et al. Lipoprotein（a） is markedly more atherogenic than LDL：an apolipoprotein B-based genetic analysis[J]. J Am Coll Cardiol，2024，83(3):385-395. DOI：10.1016/j.jacc.2023.10.039.
[19]	FERIC N T, BOFFA M B, JOHNSTON S M, et al. Apolipoprotein（a） inhibits the conversion of Glu-plasminogen to Lys-plasminogen：a novel mechanism for lipoprotein（a）-mediated inhibition of plasminogen activation[J]. J Thromb Haemost，2008，6(12):2113-2120. DOI：10.1111/j.1538-7836.2008.03183.x.
[20]	UNDAS A, PLICNER D, STEPIEŃ E, et al. Altered fibrin clot structure in patients with advanced coronary artery disease：a role of C-reactive protein，lipoprotein（a）and homocysteine[J]. J Thromb Haemost，2007，5(9):1988-1990. DOI：10.1111/j.1538-7836.2007.02637.x.
[21]	UNDAS A, STEPIEN E, TRACZ W, et al. Lipoprotein（a）as a modifier of fibrin clot permeability and susceptibility to lysis[J]. J Thromb Haemost，2006，4(5):973-975. DOI：10.1111/j.1538-7836.2006.01903.x.
[22]	KAMSTRUP P R, TYBJÆRG-HANSEN A, NORDESTGAARD B G. Genetic evidence that lipoprotein（a）associates with atherosclerotic stenosis rather than venous thrombosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32(7):1732-1741. DOI：10.1161/ATVBAHA.112.248765.
[23]	HELGADOTTIR A, GRETARSDOTTIR S, THORLEIFSSON G, et al. Apolipoprotein（a）genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism[J]. J Am Coll Cardiol，2012，60(8):722-729. DOI：10.1016/j.jacc.2012.01.078.
[24]	JOSHI P H, MARCOVINA S, ORROTH K, et al. Heterogeneity of lipoprotein（a）levels among hispanic or Latino individuals residing in the US[J]. JAMA Cardiol，2023，8(7):691-696. DOI：10.1001/jamacardio.2023.1134.
[25]	PARÉ G, ÇAKU A, MCQUEEN M, et al. Lipoprotein（a）levels and the risk of myocardial infarction among 7 ethnic groups[J]. Circulation，2019，139(12):1472-1482. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034311.
[26]	ENKHMAA B, ANUURAD E, ZHANG W, et al. Heritability of apolipoprotein（a）traits in two-generational African-American and Caucasian families[J]. J Lipid Res，2019，60(9):1603-1609. DOI：10.1194/jlr.P091249.
[27]	COASSIN S, KRONENBERG F. Lipoprotein（a）beyond the Kringle Ⅳ repeat polymorphism：the complexity of genetic variation in the LPA gene[J]. Atherosclerosis，2022，349:17-35. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.003.
[28]	KAMSTRUP P R, TYBJÆRG-HANSEN A, NORDESTGAARD B G. Extreme lipoprotein（a）levels and improved cardiovascular risk prediction[J]. J Am Coll Cardiol，2013，61(11):1146-1156. DOI：10.1016/j.jacc.2012.12.023.
[29]	GUDBJARTSSON D F, THORGEIRSSON G, SULEM P, et al. Lipoprotein（a）concentration and risks of cardiovascular disease and diabetes[J]. J Am Coll Cardiol，2019，74(24):2982-2994. DOI：10.1016/j.jacc.2019.10.019.
[30]	KAMSTRUP P R, TYBJAERG-HANSEN A, STEFFENSEN R, et al. Genetically elevated lipoprotein（a）and increased risk of myocardial infarction[J]. JAMA，2009，301(22):2331-2339. DOI：10.1001/jama.2009.801.
[31]	REESKAMP L F, TROMP T R, PATEL A P, et al. Concordance of a high lipoprotein（a）concentration among relatives[J]. JAMA Cardiol，2023，8(12):1111-1118. DOI：10.1001/jamacardio.2023.3548.
[32]	MARCOVINA S M, ALBERS J J. Lipoprotein（a）measurements for clinical application[J]. J Lipid Res，2016，57(4):526-537. DOI：10.1194/jlr.R061648.
[33]	MARCOVINA S M, CLOUET-FORAISON N, KOSCHINSKY M L, et al. Development of an LC-MS/MS proposed candidate reference method for the standardization of analytical methods to measure lipoprotein（a）[J]. Clin Chem，2021，67(3):490-499. DOI：10.1093/clinchem/hvaa324.
[34]	GRUNDY S M, STONE N J, BAILEY A L, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the management of blood cholesterol：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol，2019，73(24):e285-350. DOI：10.1016/j.jacc.2018.11.003.
[35]	KRONENBERG F, MORA S, STROES E S G, et al. Lipoprotein（a）in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis：a European Atherosclerosis Society consensus statement[J]. Eur Heart J，2022，43(39):3925-3946. DOI：10.1093/eurheartj/ehac361.
[36]	RAITAKARI O, KARTIOSUO N, PAHKALA K, et al. Lipoprotein（a）in youth and prediction of major cardiovascular outcomes in adulthood[J]. Circulation，2023，147(1):23-31. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060667.
[37]	LITTMANN K, HAGSTRÖM E, HÄBEL H, et al. Plasma lipoprotein（a）measured in the routine clinical care is associated to atherosclerotic cardiovascular disease during a 14-year follow-up[J]. Eur J Prev Cardiol，2022，28(18):2038-2047. DOI：10.1093/eurjpc/zwab016.
[38]	WELSH P, WELSH C, CELIS-MORALES C A, et al. Lipoprotein（a） and cardiovascular disease：prediction，attributable risk fraction，and estimating benefits from novel interventions[J]. Eur J Prev Cardiol，2022，28(18):1991-2000. DOI：10.1093/eurjpc/zwaa063.
[39]	PATEL A P, WANG M X, PIRRUCCELLO J P, et al. Lp（a）（lipoprotein[a]） concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease：new insights from a large national biobank[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2021，41(1):465-474. DOI：10.1161/ATVBAHA.120.315291.
[40]	HUDED C P, SHAH N P, PURI, et al. Association of serum lipoprotein（a）levels and coronary atheroma volume by intravascular ultrasound[J]. J Am Heart Assoc，2020，9(23):e018023. DOI：10.1161/JAHA.120.018023.
[41]	LEISTNER D M, LAGUNA-FERNANDEZ A, HAGHIKIA A, et al. Impact of elevated lipoprotein（a）on coronary artery disease phenotype and severity[J]. Eur J Prev Cardiol，2024，31(7):856-865. DOI：10.1093/eurjpc/zwae007.
[42]	KAISER Y, DAGHEM M, TZOLOS E, et al. Association of lipoprotein（a）with atherosclerotic plaque progression[J]. J Am Coll Cardiol，2022，79(3):223-233. DOI：10.1016/j.jacc.2021.10.044
[43]	JIN J L, CAO Y X, ZHANG H W, et al. Lipoprotein（a）and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease and prediabetes or diabetes[J]. Diabetes Care，2019，42(7):1312-1318. DOI：10.2337/dc19-0274.
[44]	LI N, ZHOU J Y, CHEN R Z, et al. Prognostic impacts of diabetes status and lipoprotein（a）levels in patients with ST-segment elevation myocardial infarction：a prospective cohort study[J]. Cardiovasc Diabetol，2023，22(1):151. DOI：10.1186/s12933-023-01881-w.
[45]	WELSH P, AL ZABIBY A, BYRNE H, et al. Elevated lipoprotein（a）increases risk of subsequent major adverse cardiovascular events（MACE）and coronary revascularisation in incident ASCVD patients：a cohort study from the UK Biobank[J]. Atherosclerosis，2024，389:117437. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2023.117437.
[46]	BERMAN A N, BIERY D W, BESSER S A, et al. Lipoprotein（a） and major adverse cardiovascular events in patients with or without baseline atherosclerotic cardiovascular disease[J]. J Am Coll Cardiol，2024，83(9):873-886. DOI：10.1016/j.jacc.2023.12.031.
[47]	SMALL A M, POURNAMDARI A, MELLONI G E M, et al. Lipoprotein（a），C-reactive protein，and cardiovascular risk in primary and secondary prevention populations[J]. JAMA Cardiol，2024，9(4):385-391. DOI：10.1001/jamacardio.2023.5605.
[48]	WANG Z W, LI M, LI J J, et al. Association of lipoprotein（a）with all-cause and cause-specific mortality：a prospective cohort study[J]. Eur J Intern Med，2022，106:63-70. DOI：10.1016/j.ejim.2022.09.010.
[49]	AMIRI M, RAEISI-DEHKORDI H, VERKAAR A J C F, et al. Circulating lipoprotein（a）and all-cause and cause-specific mortality：a systematic review and dose-response meta-analysis[J]. Eur J Epidemiol，2023，38(5):485-499. DOI：10.1007/s10654-022-00956-4.
[50]	WOHLFAHRT P, JENČA D, MELENOVSKÝ V, et al. Very low lipoprotein（a）and increased mortality risk after myocardial infarction[J]. Eur J Intern Med，2021，91:33-39. DOI：10.1016/j.ejim.2021.04.012.
[51]	ZHANG W, SPEISER J L, YE F, et al. High-sensitivity C-reactive protein modifies the cardiovascular risk of lipoprotein（a）：multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. J Am Coll Cardiol，2021，78(11):1083-1094. DOI：10.1016/j.jacc.2021.07.016.
[52]	YUAN D S, WANG P Z, JIA S D, et al. Lipoprotein（a），high-sensitivity C-reactive protein，and cardiovascular risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Atherosclerosis，2022，363:109-116. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2022.10.013.
[53]	THOMAS P E, VEDEL-KROGH S, KAMSTRUP P R, et al. Lipoprotein（a）is linked to atherothrombosis and aortic valve stenosis independent of C-reactive protein[J]. Eur Heart J，2023，44(16):1449-1460. DOI：10.1093/eurheartj/ehad055.
[54]	ARNOLD N, BLAUM C, GOßLING A, et al. C-reactive protein modifies lipoprotein（a）-related risk for coronary heart disease：the Biomar CaRE project[J]. Eur Heart J，2024，45(12):1043-1054. DOI：10.1093/eurheartj/ehad867.
[55]	DUAN Y L, ZHAO D, SUN J Y, et al. Lipoprotein（a）is associated with the progression and vulnerability of new-onset carotid atherosclerotic plaque[J]. Stroke，2023，54(5):1312-1319. DOI：10.1161/STROKEAHA.122.042323.
[56]	LANGSTED A, NORDESTGAARD B G, KAMSTRUP P R. Elevated lipoprotein（a）and risk of ischemic stroke[J]. J Am Coll Cardiol，2019，74(1):54-66. DOI：10.1016/j.jacc.2019.03.524.
[57]	ZHANG J, DU R, PENG K, et al. Serum lipoprotein（a） is associated with increased risk of stroke in Chinese adults：a prospective study[J]. Atherosclerosis，2019，289:8-13. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2019.07.025.
[58]	ARORA P, KALRA R, CALLAS P W, et al. Lipoprotein（a）and risk of ischemic stroke in the REGARDS study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2019，39(4):810-818. DOI：10.1161/ATVBAHA.118.311857.
[59]	ARNOLD M, SCHWEIZER J, NAKAS C T, et al. Lipoprotein（a） is associated with large artery atherosclerosis stroke aetiology and stroke recurrence among patients below the age of 60 years：results from the BIOSIGNAL study[J]. Eur Heart J，2021，42(22):2186-2196. DOI：10.1093/eurheartj/ehab081.
[60]	THOMAS P E, VEDEL-KROGH S, NIELSEN S F, et al. Lipoprotein（a）and risks of peripheral artery disease，abdominal aortic aneurysm，and major adverse limb events[J]. J Am Coll Cardiol，2023，82(24):2265-2276. DOI：10.1016/j.jacc.2023.10.009.
[61]	TOMOI Y, TAKAHARA M, SOGA Y, et al. Impact of high lipoprotein（a）levels on clinical outcomes following peripheral endovascular therapy[J]. JACC Cardiovasc Interv，2022，15(14):1466-1476. DOI：10.1016/j.jcin.2022.05.050.
[62]	KAISER Y, NURMOHAMED N S, KROON J, et al. Lipoprotein（a）has no major impact on calcification activity in patients with mild to moderate aortic valve stenosis[J]. Heart，2022，108(1):61-66. DOI：10.1136/heartjnl-2021-319804.
[63]	ZHENG K H, TSIMIKAS S, PAWADE T, et al. Lipoprotein（a）and oxidized phospholipids promote valve calcification in patients with aortic stenosis[J]. J Am Coll Cardiol，2019，73(17):2150-2162. DOI：10.1016/j.jacc.2019.01.070.
[64]	KAISER Y, VAN DER TOORN J E, SINGH S S, et al. Lipoprotein（a）is associated with the onset but not the progression of aortic valve calcification[J]. Eur Heart J，2022，43(39):3960-3967. DOI：10.1093/eurheartj/ehac377.
[65]	PANTELIDIS P, OIKONOMOU E, LAMPSAS S, et al. Lipoprotein（a）and calcific aortic valve disease initiation and progression：a systematic review and meta-analysis[J]. Cardiovasc Res，2023，119(8):1641-1655. DOI：10.1093/cvr/cvad062.
[66]	TAO J J, YANG X L, QIU Q K, et al. Low lipoprotein（a） concentration is associated with atrial fibrillation：a large retrospective cohort study[J]. Lipids Health Dis，2022，21(1):119. DOI：10.1186/s12944-022-01728-5.
[67]	GARG P K, GUAN W H, KARGER A B, et al. Lp（a）（lipoprotein[a]）and risk for incident atrial fibrillation：multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol，2020，13(5):e008401. DOI：10.1161/CIRCEP.120.008401.
[68]	MOHAMMADI-SHEMIRANI P, CHONG M, NARULA S, et al. Elevated lipoprotein（a）and risk of atrial fibrillation：an observational and Mendelian randomization study[J]. J Am Coll Cardiol，2022，79(16):1579-1590. DOI：10.1016/j.jacc.2022.02.018.
[69]	CHEHAB O, ABDOLLAHI A, WHELTON S P, et al. Association of lipoprotein（a）levels with myocardial fibrosis in the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. J Am Coll Cardiol，2023，82(24):2280-2291. DOI：10.1016/j.jacc.2023.10.016.
[70]	LANGSTED A, NORDESTGAARD B G, KAMSTRUP P R. Low lipoprotein（a）levels and risk of disease in a large，contemporary，general population study[J]. Eur Heart J，2021，42(12):1147-1156. DOI：10.1093/eurheartj/ehaa1085.
[71]	LAMINA C, KRONENBERG F, Lp（a）-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein（a）-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes：a Mendelian randomization analysis[J]. JAMA Cardiol，2019，4(6):575-579. DOI：10.1001/jamacardio.2019.1041.
[72]	MADSEN C M, KAMSTRUP P R, LANGSTED A, et al. Lipoprotein（a）-lowering by 50 mg/dL（105 nmol/L）may be needed to reduce cardiovascular disease 20% in secondary prevention：a population-based study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2020，40(1):255-266. DOI：10.1161/ATVBAHA.119.312951.
[73]	TSIMIKAS S, GORDTS P L S M, NORA C, et al. Statin therapy increases lipoprotein（a） levels[J]. Eur Heart J，2020，41(24):2275-2284. DOI：10.1093/eurheartj/ehz310.
[74]	DE BOER L M, OORTHUYS A O J, WIEGMAN A, et al. Statin therapy and lipoprotein（a）levels：a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Prev Cardiol，2022，29(5):779-792. DOI：10.1093/eurjpc/zwab171.
[75]	DUARTE LAU F, GIUGLIANO R P. Lipoprotein（a）and its significance in cardiovascular disease：a review[J]. JAMA Cardiol，2022，7(7):760-769. DOI：10.1001/jamacardio.2022.0987.
[76]	SAHEBKAR A, REINER Ž, SIMENTAL-MENDÍA L E, et al. Effect of extended-release niacin on plasma lipoprotein（a）levels：a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J]. Metabolism，2016，65(11):1664-1678. DOI：10.1016/j.metabol.2016.08.007.
[77]	SAHEBKAR A, SERBAN M C, PENSON P, et al. The effects of tamoxifen on plasma lipoprotein（a）concentrations：systematic review and meta-analysis[J]. Drugs，2017，77(11):1187-1197. DOI：10.1007/s40265-017-0767-4.
[78]	SHLIPAK M G, SIMON J A, VITTINGHOFF E, et al. Estrogen and progestin，lipoprotein（a），and the risk of recurrent coronary heart disease events after menopause[J]. JAMA，2000，283(14):1845-1852. DOI：10.1001/jama.283.14.1845.
[79]	BITTNER V A, SZAREK M, AYLWARD P E, et al. Effect of alirocumab on lipoprotein（a）and cardiovascular risk after acute coronary syndrome[J]. J Am Coll Cardiol，2020，75(2):133-144. DOI：10.1016/j.jacc.2019.10.057.
[80]	YING Q D, CHAN D C, PANG J, et al. PCSK9 inhibition with alirocumab decreases plasma lipoprotein（a）concentration by a dual mechanism of action in statin-treated patients with very high apolipoprotein（a）concentration[J]. J Intern Med，2022，291(6):870-876. DOI：10.1111/joim.13457.
[81]	WATTS G F, CHAN D C, PANG J, et al. PCSK9 inhibition with alirocumab increases the catabolism of lipoprotein（a） particles in statin-treated patients with elevated lipoprotein（a）[J]. Metabolism，2020，107:154221. DOI：10.1016/j.metabol.2020.154221.
[82]	BLANCHARD V, CHEMELLO K, HOLLSTEIN T, et al. The size of apolipoprotein （a）is an independent determinant of the reduction in lipoprotein （a）induced by PCSK9 inhibitors[J]. Cardiovasc Res，2022，118(9):2103-2111. DOI：10.1093/cvr/cvab247.
[83]	SZAREK M, BITTNER V A, AYLWARD P, et al. Lipoprotein（a） lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering：ODYSSEY OUTCOMES trial[J]. Eur Heart J，2020，41(44):4245-4255. DOI：10.1093/eurheartj/ehaa649.
[84]	STEG P G, SZAREK M, VALGIMIGLI M, et al. Lipoprotein（a） and the effect of alirocumab on revascularization after acute coronary syndrome[J]. Can J Cardiol，2023，39(10):1315-1324. DOI：10.1016/j.cjca.2023.04.018.
[85]	SCHWARTZ G G, SZAREK M, BITTNER V A, et al. Relation of lipoprotein（a）levels to incident type 2 diabetes and modification by alirocumab treatment[J]. Diabetes Care，2021，44(5):1219-1227. DOI：10.2337/dc20-2842.
[86]	SCHWARTZ G G, STEG P G, SZAREK M, et al. Peripheral artery disease and venous thromboembolic events after acute coronary syndrome：role of lipoprotein（a）and modification by alirocumab：prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomized clinical trial[J]. Circulation，2020，141(20):1608-1617. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046524.
[87]	O'DONOGHUE M L, FAZIO S, GIUGLIANO R P, et al. Lipoprotein（a），PCSK9 inhibition，and cardiovascular risk[J]. Circulation，2019，139(12):1483-1492. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184.
[88]	MARSTON N A, GURMU Y, MELLONI G E M, et al. The effect of PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）inhibition on the risk of venous thromboembolism[J]. Circulation，2020，141(20):1600-1607. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046397.
[89]	AWAD K, MIKHAILIDIS D P, KATSIKI N, et al. Effect of ezetimibe monotherapy on plasma lipoprotein（a）concentrations in patients with primary hypercholesterolemia：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Drugs，2018，78(4):453-462. DOI：10.1007/s40265-018-0870-1.
[90]	HPS/TIMI-Reveal Collaborative Group, BOWMAN L, HOPEWELL J C, et al. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease[J]. N Engl J Med，2017，377(13):1217-1227. DOI：10.1056/NEJMoa1706444.
[91]	THOMAS T, ZHOU H H, KARMALLY W, et al. CETP（cholesteryl ester transfer protein）inhibition with anacetrapib decreases production of lipoprotein（a）in mildly hypercholesterolemic subjects[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37(9):1770-1775. DOI：10.1161/ATVBAHA.117.309549.
[92]	NICHOLLS S J, RUOTOLO G, BREWER H B, et al. Evacetrapib alone or in combination with statins lowers lipoprotein（a）and total and small LDL particle concentrations in mildly hypercholesterolemic patients[J]. J Clin Lipidol，2016，10(3):519-527.e4. DOI：10.1016/j.jacl.2015.11.014.
[93]	KOREN M J, MORIARTY P M, BAUM S J, et al. Preclinical development and phase 1 trial of a novel siRNA targeting lipoprotein（a）[J]. Nat Med，2022，28(1):96-103. DOI：10.1038/s41591-021-01634-w.
[94]	O'DONOGHUE M L, ROSENSON R S, GENCER B, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein（a）in cardiovascular disease[J]. N Engl J Med，2022，387(20):1855-1864. DOI：10.1056/NEJMoa2211023.
[95]	RIDER D A, EISERMANN M, LÖFFLER K, et al. Pre-clinical assessment of SLN360，a novel siRNA targeting LPA，developed to address elevated lipoprotein（a）in cardiovascular disease[J]. Atherosclerosis，2022，349:240-247. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2022.03.029.
[96]	NISSEN S E, WOLSKI K, BALOG C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein（a） production in individuals with elevated plasma lipoprotein（a） levels[J]. JAMA，2022，327(17):1679-1687. DOI：10.1001/jama.2022.5050.
[97]	NISSEN S E, LINNEBJERG H, SHEN X, et al. Lepodisiran，an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein（a）：a randomized dose-ascending clinical trial[J]. JAMA，2023，330(21):2075-2083. DOI：10.1001/jama.2023.21835.
[98]	TSIMIKAS S, KARWATOWSKA-PROKOPCZUK E, GOUNI-BERTHOLD I, et al. Lipoprotein（a）reduction in persons with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med，2020，382(3):244-255. DOI：10.1056/NEJMoa1905239.
[99]	TSIMIKAS S, VINEY N J, HUGHES S G, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein（a）：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 1 study[J]. Lancet，2015，386(10002):1472-1483. DOI：10.1016/S0140-6736(15)61252-1.
[100]	VINEY N J, VAN CAPELLEVEEN J C, GEARY R S, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein（a）in people with raised lipoprotein（a）：two randomised，double-blind，placebo-controlled，dose-ranging trials[J]. Lancet，2016，388(10057):2239-2253. DOI：10.1016/S0140-6736(16)31009-1.
[101]	YEANG C, KARWATOWSKA-PROKOPCZUK E, SU F, et al. Effect of pelacarsen on lipoprotein（a）cholesterol and corrected low-density lipoprotein cholesterol[J]. J Am Coll Cardiol，2022，79(11):1035-1046. DOI：10.1016/j.jacc.2021.12.032.
[102]	FOGACCI F, FERRI N, TOTH P P, et al. Efficacy and safety of mipomersen：a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Drugs，2019，79(7):751-766. DOI：10.1007/s40265-019-01114-z.
[103]	NICHOLLS S J, NISSEN S E, FLEMING C, et al. Muvalaplin，an oral small molecule inhibitor of lipoprotein（a）formation：a randomized clinical trial[J]. JAMA，2023，330(11):1042-1053. DOI：10.1001/jama.2023.16503.
[104]	SAFAROVA M S, MORIARTY P M. Lipoprotein apheresis：current recommendations for treating familial hypercholesterolemia and elevated lipoprotein（a）[J]. Curr Atheroscler Rep，2023，25(7):391-404. DOI：10.1007/s11883-023-01113-2.

疾病类型	研究类型	研究人群	暴露因素	研究结局	研究结论	参考文献
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank中年人群（n=374 099）	Lp（a）和LPA GRS	ASCVD事件（PAD、CAD、MI、缺血性卒中、心血管死亡）	Lp（a）和LPA GRS均与ASCVD事件相关	[7]
ASCVD	回顾性队列	欧洲人群（n=23 398）	Lp（a）	CAD、ASCVD、MACE、死亡率、PAD、缺血性卒中	Lp（a）与CAD、ASCVD和MACE相关，未观察到Lp（a）与死亡率、PAD和缺血性卒中的关联	[37]
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank人群（n=413 734）	Lp（a）	致命性/非致命性CVD、致命性CVD、CHD、PVD	Lp（a）与ASCVD显著相关	[38]
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank中年人群（n=460 506）	Lp（a）	ASCVD事件	无论基线是否存在ASCVD，Lp（a）均与ASCVD事件风险相关	[39]
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank中ASCVD患者（n=32 537）	Lp（a）	MACE	Lp（a）增加ASCVD患者的MACE风险	[45]
ASCVD	回顾性队列	美国人群（n=16 419）	Lp（a）	MACE	无论基线是否存在ASCVD，Lp（a）均与MACE风险相关	[46]
ASCVD	前瞻性研究	无基线ASCVD的UK Biobank人群（n=357 220）	Lp（a）	MACE、MI、缺血性卒中、PAD	无论基线hs-CRP水平如何，Lp（a）均与MACE、MI、缺血性卒中和PAD相关	[47]
ASCVD	前瞻性研究	中国人群（n=8 525）	Lp（a）	全因死亡率、心血管死亡率	Lp（a）与全因死亡率和心血管死亡率均相关	[48]
ASCVD	前瞻性研究	基线无相应疾病的哥本哈根一般人群（n=68 090）	Lp（a）	ASCVD、MI	无论基线hs-CRP水平如何，Lp（a）均与ASCVD和MI相关	[53]
CAD	前瞻性研究	无CAD UK Biobank人群（n=372 385）	Lp（a）	冠心病事件（MI、冠状动脉搭桥术或冠状动脉成形术）	Lp（a）与冠心病事件相关	[6]
CAD	前瞻性研究	接受冠状动脉造影的患者（n=1 098）	Lp（a）、OxPL-ApoB、OxPL-Apo（a）	多血管CAD、MACE	Lp（a）和OxPL-apoB与多血管CAD相关，3种生物标志物均与MACE相关	[8]
CAD	随机试验事后分析	有Lp（a）和血管内超声结果的个体（n=3 943）	Lp（a）	冠状动脉粥样硬化体积百分比	Lp（a）与冠状动脉粥样硬化体积相关	[40]
CAD	横断面研究	接受冠状动脉造影的患者（n=975）	Lp（a）	SYNTAX-Ⅰ评分、Gensini评分	Lp（a）与冠脉严重程度相关	[41]
CAD	前瞻性研究	稳定CAD患者（n=191）	Lp（a）	冠状动脉斑块进展	Lp（a）与冠状动脉低衰减斑块的加速进展有关	[42]
MI	病例对照研究	INTERHEART（心肌梗死组n=6 086、对照组n=6 857）	Lp（a）	MI	较高的Lp（a）与MI风险增加相关	[25]
MI	前瞻性研究	中国接受急诊PCI的STEMI患者（n=1 543）	Lp（a）	MACE	在MI患者中，Lp（a）与MACE相关	[44]
MI	前瞻性研究	急性MI入院患者（n=851）	Lp（a）	总死亡率、再发心血管事件（包括再发ACS和心血管死亡）	低和高Lp（a）均与MI后总死亡率和再发心血管事件相关	[50]
缺血性卒中	前瞻性研究	哥本哈根一般人群（n=49 699）	Lp（a）、LPA KⅣ-2拷贝数、LPA rs10455872	缺血性卒中	观察性证据和遗传学证据均表明，高Lp（a）与缺血性卒中相关	[56]
缺血性卒中	前瞻性研究	中国中老年社区队列（n=8 500）	Lp（a）	卒中	在中国成年人，Lp（a）与卒中事件相关	[57]
缺血性卒中	前瞻性研究	多中心BIOSIGNAL队列，高加索人群（n=1 733）	Lp（a）	LAA导致的卒中、再发脑血管事件（缺血性卒中或短暂性缺血性发作）	Lp（a）与LAA导致的卒中相关，在特定亚组中与再发脑血管事件相关	[59]
PAD	前瞻性研究	哥本哈根一般人群（n=108 146）	Lp（a）	PAD、MALE	Lp（a）增加PAD发病以及PAD患者的MALE风险	[60]
PAD	前瞻性研究	接受EVT治疗的症状性PAD患者（n=1 169）	Lp（a）	MACE、MALE	升高的Lp（a）与MACE和MALE事件独立相关	[61]

疾病类型	研究类型	研究人群	暴露因素	研究结局	研究结论	参考文献
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank中年人群（n=374 099）	Lp（a）和LPA GRS	ASCVD事件（PAD、CAD、MI、缺血性卒中、心血管死亡）	Lp（a）和LPA GRS均与ASCVD事件相关	[7]
ASCVD	回顾性队列	欧洲人群（n=23 398）	Lp（a）	CAD、ASCVD、MACE、死亡率、PAD、缺血性卒中	Lp（a）与CAD、ASCVD和MACE相关，未观察到Lp（a）与死亡率、PAD和缺血性卒中的关联	[37]
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank人群（n=413 734）	Lp（a）	致命性/非致命性CVD、致命性CVD、CHD、PVD	Lp（a）与ASCVD显著相关	[38]
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank中年人群（n=460 506）	Lp（a）	ASCVD事件	无论基线是否存在ASCVD，Lp（a）均与ASCVD事件风险相关	[39]
ASCVD	前瞻性研究	UK Biobank中ASCVD患者（n=32 537）	Lp（a）	MACE	Lp（a）增加ASCVD患者的MACE风险	[45]
ASCVD	回顾性队列	美国人群（n=16 419）	Lp（a）	MACE	无论基线是否存在ASCVD，Lp（a）均与MACE风险相关	[46]
ASCVD	前瞻性研究	无基线ASCVD的UK Biobank人群（n=357 220）	Lp（a）	MACE、MI、缺血性卒中、PAD	无论基线hs-CRP水平如何，Lp（a）均与MACE、MI、缺血性卒中和PAD相关	[47]
ASCVD	前瞻性研究	中国人群（n=8 525）	Lp（a）	全因死亡率、心血管死亡率	Lp（a）与全因死亡率和心血管死亡率均相关	[48]
ASCVD	前瞻性研究	基线无相应疾病的哥本哈根一般人群（n=68 090）	Lp（a）	ASCVD、MI	无论基线hs-CRP水平如何，Lp（a）均与ASCVD和MI相关	[53]
CAD	前瞻性研究	无CAD UK Biobank人群（n=372 385）	Lp（a）	冠心病事件（MI、冠状动脉搭桥术或冠状动脉成形术）	Lp（a）与冠心病事件相关	[6]
CAD	前瞻性研究	接受冠状动脉造影的患者（n=1 098）	Lp（a）、OxPL-ApoB、OxPL-Apo（a）	多血管CAD、MACE	Lp（a）和OxPL-apoB与多血管CAD相关，3种生物标志物均与MACE相关	[8]
CAD	随机试验事后分析	有Lp（a）和血管内超声结果的个体（n=3 943）	Lp（a）	冠状动脉粥样硬化体积百分比	Lp（a）与冠状动脉粥样硬化体积相关	[40]
CAD	横断面研究	接受冠状动脉造影的患者（n=975）	Lp（a）	SYNTAX-Ⅰ评分、Gensini评分	Lp（a）与冠脉严重程度相关	[41]
CAD	前瞻性研究	稳定CAD患者（n=191）	Lp（a）	冠状动脉斑块进展	Lp（a）与冠状动脉低衰减斑块的加速进展有关	[42]
MI	病例对照研究	INTERHEART（心肌梗死组n=6 086、对照组n=6 857）	Lp（a）	MI	较高的Lp（a）与MI风险增加相关	[25]
MI	前瞻性研究	中国接受急诊PCI的STEMI患者（n=1 543）	Lp（a）	MACE	在MI患者中，Lp（a）与MACE相关	[44]
MI	前瞻性研究	急性MI入院患者（n=851）	Lp（a）	总死亡率、再发心血管事件（包括再发ACS和心血管死亡）	低和高Lp（a）均与MI后总死亡率和再发心血管事件相关	[50]
缺血性卒中	前瞻性研究	哥本哈根一般人群（n=49 699）	Lp（a）、LPA KⅣ-2拷贝数、LPA rs10455872	缺血性卒中	观察性证据和遗传学证据均表明，高Lp（a）与缺血性卒中相关	[56]
缺血性卒中	前瞻性研究	中国中老年社区队列（n=8 500）	Lp（a）	卒中	在中国成年人，Lp（a）与卒中事件相关	[57]
缺血性卒中	前瞻性研究	多中心BIOSIGNAL队列，高加索人群（n=1 733）	Lp（a）	LAA导致的卒中、再发脑血管事件（缺血性卒中或短暂性缺血性发作）	Lp（a）与LAA导致的卒中相关，在特定亚组中与再发脑血管事件相关	[59]
PAD	前瞻性研究	哥本哈根一般人群（n=108 146）	Lp（a）	PAD、MALE	Lp（a）增加PAD发病以及PAD患者的MALE风险	[60]
PAD	前瞻性研究	接受EVT治疗的症状性PAD患者（n=1 169）	Lp（a）	MACE、MALE	升高的Lp（a）与MACE和MALE事件独立相关	[61]

疾病类型	研究类型	研究人群	暴露因素	研究结局	研究结论	参考文献
主动脉瓣狭窄	前瞻性研究	UK Biobank人群（n=413 734）	Lp（a）	主动脉瓣狭窄	Lp（a）与主动脉瓣狭窄显著相关	[38]
主动脉瓣狭窄	前瞻性研究	基线主动脉瓣狭窄的哥本哈根一般人群（n=68 090）	Lp（a）	主动脉瓣狭窄	无论基线hs-CRP水平如何，Lp（a）均与主动脉瓣狭窄相关	[53]
主动脉瓣狭窄	前瞻性研究	基线主动脉瓣狭窄患者（n=145）	Lp（a）、OxPL-ApoB	瓣膜钙化评分进展、血流动力学进展、主动脉瓣置换、死亡	Lp（a）和OxPL驱动瓣膜钙化和疾病进展	[63]
AVC	前瞻性研究	鹿特丹研究（n=922）	Lp（a）	AVC评分、AVC评分绝对变化	Lp（a）与基线和新发AVC强相关，与AVC进展无关	[64]

疾病类型	研究类型	研究人群	暴露因素	研究结局	研究结论	参考文献
主动脉瓣狭窄	前瞻性研究	UK Biobank人群（n=413 734）	Lp（a）	主动脉瓣狭窄	Lp（a）与主动脉瓣狭窄显著相关	[38]
主动脉瓣狭窄	前瞻性研究	基线主动脉瓣狭窄的哥本哈根一般人群（n=68 090）	Lp（a）	主动脉瓣狭窄	无论基线hs-CRP水平如何，Lp（a）均与主动脉瓣狭窄相关	[53]
主动脉瓣狭窄	前瞻性研究	基线主动脉瓣狭窄患者（n=145）	Lp（a）、OxPL-ApoB	瓣膜钙化评分进展、血流动力学进展、主动脉瓣置换、死亡	Lp（a）和OxPL驱动瓣膜钙化和疾病进展	[63]
AVC	前瞻性研究	鹿特丹研究（n=922）	Lp（a）	AVC评分、AVC评分绝对变化	Lp（a）与基线和新发AVC强相关，与AVC进展无关	[64]