低剂量佐匹克隆延迟控释片治疗早醒性失眠的疗效研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.483

摘要/Abstract

摘要： 背景　失眠可分为入睡困难、睡眠维持障碍和早醒等，目前药物治疗失眠存在局限性，尚缺乏对不同类型失眠的针对性治疗，对失眠分型治疗的研究鲜见报道。目的　探讨低剂量佐匹克隆延迟控释片治疗早醒性失眠的疗效。方法　本研究时间为2016年10月—2018年1月。将40只清洁级雄性SD大鼠随机分为对照1组、低剂量（2.5 mg/kg佐匹克隆）组、高剂量（5.0 mg/kg佐匹克隆）30 min组、高剂量60 min组，每组10只大鼠。采用戊巴比妥钠延长实验，观察并记录各组大鼠的睡眠潜伏期及睡眠时间，为佐匹克隆延迟控释片的制备奠定基础。将佐匹克隆与羧甲基淀粉钠、乳糖、5%聚维酮K30（PVPK30）、硬脂酸镁混匀后压片；将山嵛酸甘油酯、乳糖、5%PVPK30、硬脂酸镁混匀后得到包衣颗粒，将片芯置于包衣颗粒中央，压片制得佐匹克隆延迟控释片。将60只清洁级雄性SD大鼠随机分为对照2组、佐匹克隆延迟控释片组（2.5 mg/kg佐匹克隆）、佐匹克隆溶液组（5.0 mg/kg佐匹克隆），每组20只大鼠，观察并记录各组大鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。结果　对照1组〔（126.3±18.6）min〕、低剂量组〔（175.3±18.1） min〕、高剂量30 min组〔（151.8±19.2）min〕和高剂量60 min组〔（181.5±15.6） min〕睡眠时间比较，差异有统计学意义（F=19.651，P<0.01）；其中，低剂量组与高剂量30 min组、60 min组大鼠睡眠时间长于对照1组，高剂量30 min组大鼠睡眠时间短于低剂量组，高剂量60 min组大鼠睡眠时间长于高剂量30 min组（P<0.05）。佐匹克隆延迟控释片组〔（188.3±25.0） min〕、佐匹克隆溶液组〔（194.0±28.1） min〕与对照2组〔（130.2±25.6） min〕睡眠时间比较，差异有统计学意义（F=30.400，P<0.05），佐匹克隆延迟控释片组、佐匹克隆溶液组睡眠时间长于对照2组（P<0.05）。结论　通过制备低剂量（2.5 mg/kg）佐匹克隆延迟控释片喂食实验大鼠，使之在大鼠入睡后释药，能达到高剂量（5.0 mg/kg）佐匹克隆睡前60 min灌胃延长大鼠睡眠时间的效果，显现了以低剂量佐匹克隆延迟控释片针对性治疗成人早醒性失眠的前景。

关键词: 入睡和睡眠障碍, 低剂量, 佐匹克隆, 延迟控释片, 戊巴比妥钠延长试验, 早醒性失眠

Abstract: Background　Insomnia is manifested by symptoms of difficulty falling asleep，sleep-maintenance disorder，and waking up too early in the morning，and so on.At present，the effects of available pharmacological treatments for insomnia are limited，and targeted pharmacological treatments for different types of insomnia as well as related reports are rare.Objective　To study the effect of low-dose zopiclone delayed controlled-release tablets（ZDCT） in the treatment of dysphylaxia.Methods　This study was carried out between October 2016 and January 2018．（1） 40 male clean grade SD rats were equally divided into control groupⅠ，low-dose group（2.5 mg/kg zopiclone），high-dose（5.0 mg/kg zopiclone） 30 minutes group and high-dose 60 minutes group.The sleep latency and sleep duration of rats in each group were observed by sleep time-prolongation test with pentobarbital sodium．（2） Evenly mixed zopiclone with sodium carboxymethyl starch，lactose，5% PVPK30 and magnesium stearate，the compressed the mixture into tablet cores.Next，by mixing evenly glycerol sorbate，lactose，5% PVPK30 and magnesium stearate，the coated granules were obtained.Then，placing the cores at the center of the coating and the delayed-release tablets were prepared by pressing．（3） 60 male clean grade SD rats were randomly and evenly divided into control group Ⅱ，ZDCT group （2.5 mg/kg zopiclone） and zopiclone solution group （5.0 mg/kg zopiclone）．The sleep latency and sleep duration were compared across the groups.Results　There were significant differences in sleep duration between the control group Ⅰ 〔（126.3±18.6） min〕，low-dose group 〔（175.3±18.1） min〕，high-dose 30 minutes group 〔（151.8±19.2） min〕and high-dose 60 minutes group 〔（181.5±15.6） min〕（F=19.651，P<0.01）．The sleep duration of the control group Ⅰ was shorter than that of low-dose group，high-dose 30 minutes group，and high-dose 60 minutes group（P<0.05）．Low-dose group had longer sleep duration than high-dose 30 min group（P<0.05）．The sleep duration of high-dose 60 minutes group was longer than that in the high-dose 30 minutes group （P<0.05）．The difference of sleep duration between ZDCT group〔（188.3±25.0） min〕，zopiclone solution group〔（194.0±28.1） min〕and controlⅡgroup〔（130.2±25.6） min〕 was significant （F=30.400，P<0.05）．Control groupⅡ had shorter sleep duration than that of ZDCT group and zopiclone solution group （P<0.05）．Conclusion　 Low-dose（2.5 mg/kg dosage form） ZDCT prepared by us orally administered to SD rats can release zolpidem after the rats falling asleep，which showed the same effectiveness as high-dose（5.0 mg/kg dosage form） ZDCT given to SD rats by gavage 60 minutes before sleep，indicating that low-dose ZDCT may be a promising drug for dysphylaxia in adults.

Key words: Sleep initiation and maintenance disorders, Low dose, Zopiclone, Delayed controlled release tablets, Pentobarbital sodium prolongation test, Dysphylaxia

周其达,范健,秦琳,等. 低剂量佐匹克隆延迟控释片治疗早醒性失眠的疗效研究[J]. 中国全科医学, 2019, 22(33): 4078-4082. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.483.
ZHOU Qida,FAN Jian,QIN Lin, et al. Low-dose Zopiclone Delayed Controlled-release Tablets for Dysphylaxia：an Experimental Study　[J]. Chinese General Practice, 2019, 22(33): 4078-4082. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.483.

参考文献

［1］American Academy of Sleep Medicine.International Classification of Sleep Disorders ［M］．3rd ed.Darien，IL：American Academy of Sleep Medicine，2014.
［2］RIEMANN D，BAGLIONI C，BASSETTI C，et al．European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia［J］．J Sleep Res，2017，26（6）：675-700．DOI：10.1111/jsr.12594.
［3］SMITH M T，PERLIS M L，PARK A，et al．Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia［J］．Am J Psychiatry，2002，159（1）：5-11．DOI：10.1176/appi.ajp.159.1.5.
［4］LI M，ZHANG X W，HOU W S，et al．Insomnia and risk of cardiovascular disease：a meta-analysis of cohort studies［J］．Int J Cardiol，2014，176（3）：1044-1047．DOI：10.1016/j.ijcard.2014.07.284.
［5］MENG L，ZHENG Y，HUI R T.The relationship of sleep duration and insomnia to risk of hypertension incidence：a meta-analysis of prospective cohort studies［J］．Hypertens Res，2013，36（11）：985-995．DOI：10.1038/hr.2013.70.
［6］LAUGSAND L E，VATTEN L J，PLATOU C，et al．Insomnia and the risk of acute myocardial infarction：a population study［J］．Circulation，2011，124（19）：2073-2081．DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.111.025858.
［7］PALAGINI L，BRUNO R M，GEMIGNANI A，et al．Sleep loss and hypertension：a systematic review［J］．Curr Pharm Des，2013，19（13）：2409-2419.
［8］ANOTHAISINTAWEE T，REUTRAKUL S，VAN CAUTER E，et al．Sleep disturbances compared to traditional risk factors for diabetes development：systematic review and meta-analysis［J］．Sleep Med Rev，2016，30：11-24．DOI：10.1016/j.smrv.2015.10.002.
［9］BASSETTI C，FERINI-STRAMBI L，ADAMANTIDIS A，et al．Neurology and psychiatry：waking up to the opportunities of sleep［J］．Eur J Neurol，2015，22（10）：1337-1354．DOI：10.1111/ene.12781
［10］中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）［J］．中华神经科杂志，2018，51（5）：324-335．DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.05.002.
［11］REE M，JUNGE M，CUNNINGTON D.Australasian sleep association position statement regarding the use of psychological/behavioral treatments in the management of insomnia in adults［J］．Sleep Med，2017，36（Suppl 1）：S43-47．DOI：10.1016/j.sleep.2017.03.017.
［12］SATEIA M J，BUYSSE D J，KRYSTAL A D，et al．Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults：an American academy of sleep medicine clinical practice guideline［J］．J Clin Sleep Med，2017，13（2）：307-349．DOI：10.5664/jcsm.6470.
［13］中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南［J］．中华医学杂志，2017，97（24）：1844-1856．DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.24.002.
［14］ROTH T.Understanding neuronal pathways：novel targets for the management of insomnia［J］．J Clin Psychiatry，2007，68（Suppl 5）：4-5.
［15］中华人民共和国卫生部药政局.新药（西药）临床及临床前研究指导原则汇编［M］．北京：中华人民共和国卫生部药政局，1993：47-49.
［16］魏伟，吴希美，李元建.药理实验方法学［M］．4版．北京：人民卫生出版社，2010：639-640.
［17］MANTHEY L，VAN VEEN T，GILTAY E J，et al．Correlates of （inappropriate） benzodiazepine use：the Netherlands study of depression and anxiety （NESDA）［J］．Br J Clin Pharmacol，2011，71（2）：263-272．DOI：10.1111/j.1365-2125.2010.03818.x.
［18］LADER M.History of benzodiazepine dependence［J］．J Subst Abuse Treat，1991，8（1/2）：53-59.
［19］SCHWEIZER E，RICKELS K.Benzodiazepine dependence and withdrawal：a review of the syndrome and its clinical management［J］．Acta Psychiatr Scand Suppl，1998，393：95-101.

[1]	朱琳, 郭闫葵, 高琛, 陈学志, 王法帅. 单纯西药、中成药及其联合治疗卒中后失眠疗效的网状Meta分析[J]. 中国全科医学, 2023, 26(30): 3823-3832.
[2]	陈品琪, 张丽清, 向婷, 孙熙哲, 潘集阳. 静息态功能磁共振局部一致性在抑郁障碍伴失眠症状患者中的研究进展[J]. 中国全科医学, 2022, 25(35): 4462-4467,4472.
[3]	郭琛琛, 鹿海峰, 庄贺, 李丽, 王从安, 丁懿. "五音调神"法治疗卒中后失眠的临床疗效及机制研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(12): 1475-1481.
[4]	王月莹，牟云平，尹又，朱冰倩. 电子化认知行为疗法治疗失眠效果的系统评价[J]. 中国全科医学, 2021, 24(35): 4516-4524.
[5]	黄柳，张希，蔡春凤. 心血管疾病患者内感觉意识、焦虑敏感性与失眠症状的关系研究[J]. 中国全科医学, 2020, 23(25): 3188-3193.
[6]	郑亚威, 吴力菲, 张星星, 顾冬梅, 张思奇, 刘鸣, 方祝元. 中医药疗法对冠心病并发失眠疗效的网状Meta分析[J]. 中国全科医学, 2020, 23(2): 227-233.
[7]	邢佳，董斐，张迎，秦裕驹. 慢性失眠症诊断与团体心理行为治疗的研究进展[J]. 中国全科医学, 2019, 22(30): 3762-3767.
[8]	杨瑛，孙艳格，闫岩，李超，吕凯敏. 社区规范化管理老年慢性病患者镇静催眠药使用情况研究[J]. 中国全科医学, 2019, 22(13): 1613-1617.
[9]	奎瑜，陈秀华，徐振华，陈全新，李颖，王聪，黄彬城，张圣浩 . 陈氏飞针治疗椎动脉型颈椎病伴失眠的临床研究[J]. 中国全科医学, 2016, 19(21): 2553-2556.
[10]	魏婷婷，陈小岑，侯云霞，阎玲，王平. 肺癌化疗患者癌因性失眠及肿瘤相关症状调查研究[J]. 中国全科医学, 2015, 18(21): 2564-2567,2572.