低水平乙型肝炎病毒DNA慢性乙型肝炎患者血清乙型肝炎病毒RNA水平及其影响因素研究

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.020

摘要/Abstract

摘要： 背景　导致乙型肝炎病毒（HBV）持续性感染的根本原因是共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续性存在，现有的血清学指标难以准确反应肝细胞内cccDNA的存在状态，血清HBV RNA为cccDNA的直接转录体，能精确地反映肝细胞中cccDNA的存在状态。目的　观察低水平HBV DNA慢性乙型肝炎（CHB）患者血清HBV RNA水平，并分析其影响因素。方法　回顾性选取2018年5—7月于湖南师范大学附属第一医院确诊且符合研究标准的CHB患者，患者均处于HBV DNA低水平状态。依据患者乙肝e抗原（HBeAg）情况将患者分为HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，比较其年龄、性别、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平、血清乙肝表面抗原定量（qHBsAg）水平、血清HBV DNA水平、血清HBV RNA水平、血清HBV RNA水平低于检测下限发生率，分析CHB患者血清HBV RNA水平及其低于检测下限的影响因素，以及血清HBV RNA水平与ALT、AST、qHBsAg、HBeAg、HBV DNA的相关性。结果　72例患者中HBeAg阳性12例，HBeAg阴性60例。HBeAg阳性患者年龄小于HBeAg阴性患者，血清AST、qHBsAg、HBV RNA水平高于HBeAg阴性患者，血清HBV DNA水平、血清HBV RNA水平低于检测下限发生率低于HBeAg阴性患者（P<0.05）。多因素线性回归分析结果显示，HBeAg（B=0.837，t=2.634，P=0.010）是CHB患者血清HBV RNA水平的影响因素（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，qHBsAg〔OR=1.682，95%CI（1.055，2.681），P=0.029〕、HBeAg〔OR=3.85，95%CI（1.068，13.880），P=0.039〕是CHB患者血清HBV RNA水平低于检测下限的影响因素。CHB患者血清HBV RNA水平与qHBsAg（rs=0.322，P=0.006）、HBeAg（rs=0.235，P=0.047）相关。在HBeAg阳性患者中，血清HBV RNA水平与qHBsAg（rs=0.848，P<0.001）、HBeAg（rs=0.725，P=0.008）相关。结论　不同HBeAg情况的低水平HBV DNA CHB患者血清HBV RNA水平存在较大差异，HBeAg是CHB患者血清HBV RNA水平的影响因素，qHBsAg、HBeAg是CHB患者血清HBV RNA水平低于检测下限的影响因素。

关键词: 乙型肝炎病毒, DNA, RNA, 生物学标记, 影响因素分析

Abstract: Background　The main reason that leads to persistent Hepatitis B virus （HBV） infection is covalent closed circular DNA （cccDNA）．Current laboratory tests can hardy reveal the status of cccDNA in hepatocytes accurately.While HBV RNA，the transcriptome of cccDNA，can indicate the existence of cccDNA.Objective　To investigate the level of serum HBV RNA in chronic hepatitis B （CHB） with low level of HBV DNA replication and analyze its influential factors.Methods　CHB patients with low HBV DNA replication level from the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University from May to July 2018 were retrospectively enrolled and divided into two groups according to their HBeAg status.Age，sex，the serum level of alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase （AST），quantitative hepatitis B surface antigen （qHBsAg），HBV DNA，HBV RNA，and incidence of HBV RNA below the lowest limit of detection were compared between the two groups.Influential factors of serum HBV RNA levels and HBV RNA levels below the lower limit of detection were analyzed in CHB patients.The correlation between serum HBV RNA levels and the level of serum ALT，AST，qHBsAg，HBeAg and HBV DNA was analyzed.Results　Among the 72 patients，12 were HBeAg positive while the rest 60 were HBeAg negative.Age of HBeAg positive patients was younger than that of HBeAg negative patients，while the level of serum AST，qHBsAg and HBV RNA were significant higher than those of HBeAg negative patients（P<0.05）.Serum HBV DNA level and the incidence of HBV RNA below the lowest limit of detection in HBeAg positive patients were significantly lower than those of HBeAg negative patients（P<0.05）.The results of multivariate linear regression analysis revealed that HBeAg （B=0.837，t=2.634，P=0.010） was a key factor influencing serum level of HBV RNA in CHB patients（P<0.05）．It also demonstrated that qHBsAg〔OR=1.682，95%CI（1.055，2.681），P=0.029〕and HBeAg〔OR=3.85，95%CI（1.068，13.880），P=0.039〕were influential factors of the incidence of HBV RNA below the lowest limit of detection.Serum level of HBV RNA in CHB patients was correlated with qHBsAg （rs=0.322，P=0.006） and HBeAg （rs=0.235，P=0.047）．Serum level of HBV RNA was positively correlated with qHBsAg（rs=0.848，P<0.001）and HBeAg（rs=0.725，P=0.008）in HBeAg positive patients.Conclusion　The level of serum HBV RNA in CHB patients with low HBV DNA level varies according to HBeAg status.HBeAg status contributes to serum HBV RNA level，and both qHBsAg and HBeAg could cause the level of HBV RNA below the lowest limit of detection.

Key words: Hepatitis B virus, DNA, RNA, Biological markers, Root cause analysis

彭亚梦,袁浩,周毅峰,等. 低水平乙型肝炎病毒DNA慢性乙型肝炎患者血清乙型肝炎病毒RNA水平及其影响因素研究[J]. 中国全科医学, 2019, 22(18): 2217-2222. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.020.
PENG Yameng,YUAN Hao,ZHOU Yifeng, et al. Serum Hepatitis B Virus RNA Level in Chronic Hepatitis B with Low Level of Hepatitis B Virus DNA and Its Influential Factors　[J]. Chinese General Practice, 2019, 22(18): 2217-2222. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.020.

参考文献

［1］European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection［J］．J Hepatol，2017，67（2）：370-398．DOI：10.1016/j.jhep.2017.03.021.
［2］MIELI-VERGANI G，VERGANI D，WHITE Y，et al．Hepatitis B virus infection in thalassaemia major treated in London and Athens ［J］．Br Med J （Clin Res Ed），1984，288（6433）：1804.
［3］YIM H J，HUSSAIN M，LIU Y，et al．Evolution of multi-drug resistant hepatitis B virus during sequential therapy［J］．Hepatology，2006，44（3）：703-712．DOI：10.1002/hep.21290.
［4］NASSAL M.HBV cccDNA：viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B［J］．Gut，2015，64（12）：1972-1984．DOI：10.1136/gutjnl-2015-309809.
［5］鲁凤民，王杰，陈香梅，等．乙型肝炎病毒RNA病毒样颗粒的发现及其对抗病毒治疗临床实践的潜在影响［J］．中华肝脏病杂志，2017（2）：105-110．DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2017.02.005.
LU F M，WANG J，CHEN X M，et al．The potential use of serum HBV RNA to guide the functional cure of chronic hepatitis B［J］．Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2017（2）：105-110．DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2017.02.005.
［6］朱锦宏，吴晓蔓.乙肝患者血清HBV cccDNA的临床意义［J］．实用医学杂志，2013，29（3）：395-397．DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2013.03.021.
［7］WANG J，SHEN T，HUANG X，et al．Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound［J］．J Hepatol，2016，65（4）：700-710．DOI：10.1016/j.jhep.2016.05.029.
［8］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（ 2015 年更新版）［J］．临床肝胆病杂志，2015，31（ 12）：1941-1960．DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2015.12.002.
［9］HALGAND B，DESTERKE C，RIVIERE L，et al．Hepatitis B virus pregenomic RNA in hepatocellular carcinoma：a nosological and prognostic determinant［J］．Hepatology，2018，67（1）：86-96．DOI：10.1002/hep.29463.
［10］SU Q，WANG S F，CHANG T E，et al．Circulating hepatitis B virus nucleic acids in chronic infection：representation of differently polyadenylated viral transcripts during progression to nonreplicative stages［J］．Clin Cancer Res，2001，7（7）：2005-2015.
［11］ROKUHARA A，MATSUMOTO A，TANAKA E，et al．Hepatitis B virus RNA is measurable in serum and can be a new marker for monitoring lamivudine therapy［J］．J Gastroenterol，2006，41（8）：785-790．DOI：10.100 7/s00535-006-1856-4.
［12］HUANG Y W，CHAYAMA K，TSUGE M，et al．Differential effects of interferon and lamivudine on serum HBV RNA inhibition in patients with chronic hepatitis B［J］．Antivir Ther，2010，15（2）：177-184．DOI：10.3851/IMP1508.
［13］杨建功，黄兵，钱健帮，等．乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎发生率与年龄关系的临床分析［J］．临床荟萃，2008，23（7）：502-503．DOI：10.3969/j.issn.1004-583X.2008.07.021.
［14］HUANG Y W，TAKAHASHI S，TSUGE M，et al．On-treatment low serum HBV RNA level predicts initial virological response in chronic hepatitis B patients receiving nucleoside analogue therapy［J］．Antivir Ther，2015，20（4）：369-375．DOI：10.3851/IMP2777.
［15］TSUGE M，MURAKAMI E，IMAMURA M，et al．Serum HBV RNA and HBeAg are useful markers for the safe discontinuation of nucleotide analogue treatments in chronic hepatitis B patients［J］．J Gastroenterol，2013，48（10）：1188-1204．DOI：10.1007/s00535-012-0737-2.
［16］WANG J，YU Y，LI G，et al．Natural history of serum HBV-RNA in chronic HBV infection［J］．J Viral Hepat，2018，25（9）：1038-1047．DOI：10.1111/jvh.12908.
［17］刘瑞霞，潘修成，耿建.血清HBV RNA检测的临床价值［J］．临床肝胆病杂志，2017，33（11）：2196-2199．DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.032.
LIU R X，PAN X C，GENG J.Clinical value of serum HBV RNA［J］．Journal of Clinical Hepatology，2017，33（11）：2196-2199．DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.032.

[1]	陆良喜, 史宏, 黄志敏, 王文杰, 邹涵, 张知英, 吴金玉. 前列腺小体miRNA-146a/TLR-4/NF-κB通路在EAP大鼠慢性炎症中的作用及大火草干预的研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(20): 2518-2524.
[2]	张玉双, 孔令洋, 管佳畅, 李建波, 王一然, 王瑜, 李晶. 基于16S rDNA测序探索食管鳞状细胞癌患者肠道菌群特征[J]. 中国全科医学, 2023, 26(20): 2496-2502.
[3]	陈瑞敏, 刘放, 谈红, 韩淑芳, 陈英剑, 苏丛丛. 达格列净对2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者微小RNA-423-5p的调控作用及心功能的影响研究[J]. 中国全科医学, 2023, 26(14): 1733-1738.
[4]	闫星, 刘山梅, 刘长宏. 不同体液标本活检在肺癌微小残留疾病监测中的应用最新进展[J]. 中国全科医学, 2023, 26(03): 280-286.
[5]	万孝苗, 黎玲, 刘昌伟, 申超辉, 吴利雯, 周素娴. 一例鲁宾斯坦-泰比综合征患者的临床及基因分析并文献复习[J]. 中国全科医学, 2022, 25(24): 3070-3074.
[6]	夏依旦·罗合曼江, 杜蓉. 不同级别宫颈病变与人乳头瘤病毒感染及阴道微环境的关系研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(23): 2881-2884.
[7]	康洁红, 常向云, 朱余蓉, 巴涛, 孙媛. 相关环状RNA与汉族2型糖尿病发生风险的关系研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(15): 1863-1868.
[8]	王英南, 吴忱思, 赵乐, 张风宾, 张韶辰, 郭占军, 张瑞星. 线粒体DNA D-环区单核苷酸多态性与胃癌发病年龄的关系研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(15): 1883-1887.
[9]	杨江, 屠新敏, 赵欢欢, 林晓红, 谢洋, 李素云, 王明航. 不同分期支气管哮喘患者血清生物标志物的比较研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(14): 1700-1706.
[10]	肖婧, 吴颖. 子宫内膜癌患者微卫星不稳定性及其临床意义研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(03): 275-279.
[11]	杨咏梅, 王凤英, 廖秦平, 肖群, 康宁, 吴洁. E6/E7 mRNA检测筛查妊娠期高危型人乳头瘤病毒感染的价值研究[J]. 中国全科医学, 2022, 25(03): 280-284.
[12]	林珍，王琦，周艳辉，祝叶，王康鸣. 不同性别2型糖尿病患者动脉粥样硬化指标的影响因素研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(9): 1066-1070.
[13]	崔光辉，李少杰，孔庆悦，尹永田，陈莉军，陈磊，刘馨谣. 睡眠质量与抑郁症状及其交互作用与老年人认知衰弱的关联研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(9): 1076-1081.
[14]	崔光辉，李少杰，尹永田，陈莉军，刘馨谣，于佩琳. 睡眠质量与中医体质类型对老年人发生衰弱的影响研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(9): 1082-1087.
[15]	朱颖，杨淼，夏伟，周卉，唐镍，朱显军，李蓬秋，杨艳. 基于互联网的院内血糖团队化管理对手术科室高血糖患者血糖水平及卫生经济学的影响研究[J]. 中国全科医学, 2021, 24(8): 977-981.