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2023年3月   第26卷   第8期                                 http: //www.chinagp.net   E-mail: zgqkyx@chinagp.net.cn  ·1029·

           尿蛋白定量 4.864 g，血生化示：白蛋白 14.9 g/L（参考范围：               支持致病证据 PP3：多种蛋白质危害预测软件（Polyphen2 和
           40~55 g/L），总胆固醇11.02 mmol/L（参考范围：0~5.18 mmol/L），    mutationtaster 等）预测出变异对基因（基因产物）有影响。本
           诊断为“肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）”，外院给               例患儿临床表现符合GREB1L基因突变相关的部分临床特征，
           予足量醋酸泼尼松诱导治疗，足量激素治疗 4 周，尿蛋白未                        因该基因突变不完全外显，或可解释母亲携带同样突变基因
           转阴，加用环孢素口服液早晚各 40 mg 治疗，1 周后尿蛋白转                    但表型正常的现象。以上均提示本例 GREB1L 基因变异的危
           阴。其后激素及环孢素按规律减量，减至小剂量时易复发，                          害性与患儿表型存在相关性。
           每年复发 1~2 次。病程中定期复查发现右肾进行性萎缩，左                       2 讨论
           侧肾脏大小正常，行泌尿系统 CT 及血管造影等检查排除了血                           本研究中患儿就诊时以 NS、右肾萎缩为主要表现，不
           栓、尿路梗阻、肿瘤及结核等继发因素所致的后天性肾萎缩。                         明原因肾萎缩提示可能为复杂的遗传性疾病。经全基因组测
           2021-04-14 因尿蛋白再次复发，至本院儿科门诊就诊，查肾                    序技术确诊存在 GREB1L 基因突变。近几年，GREB1L 基因
           脏超声示：右肾 65 mm×25 mm，左肾大小正常。入院诊断：                    被鉴定是 RAH 的致病新基因。2017 年 BROPHY 等          ［1］ 首次
           （1）NS；（2）右肾萎缩。入院查体：身高 110 cm，体质量                    在 2 个肾发育不全的家系中发现了 GREB1L 基因变异，通
           22 kg，智力正常，心肺查体无明显异常，双下肢轻度水肿。                       过 CRISPR/Cas9 技术将变异引入斑马鱼和小鼠模型并证实
               入院完善相关检查，肾脏超声示：右肾，上下径 63 mm，                    GREB1L 基因变异和肾发育不良相关。
           左右径 29 mm；左肾，上下径 96 mm，左右径 39 mm。肾脏发                    继 2017 年以来，全球共报道了 76 个 GREB1L 基因突变
           射单光子计算机断层扫描仪（ECT）检查示：（1）右肾体积偏小，                     位点 ［2，4-7］ ，携带致病突变的个体可能存在各种系统器官的
           右肾肾小球滤过率（GFR） 28.3 ml/min；（2）左肾 GFR 93.6            发育异常，包括肾脏、膀胱、子宫、骨骼、耳朵                   ［2］ 。本报
           ml/min；考虑右肾功能不全。全腹 CT 示：右肾萎缩，右肾血                    道的先证者及其母亲存在相同的 GREB1L 基因杂合突变位点
           管未见狭窄，未见局部压迫。                                       （c.4688A>G），目前未见有关此突变位点的文献报道，可能
               因患儿出现右肾进行性萎缩，已排除继发因素所致，                         扩展了与 RAH 相关基因突变谱。WANG 等           ［4］ 在一个中国家
           故高度怀疑可能存在基因突变。为进一步明确病因，经患儿                          系中发现 GREB1L 基因杂合突变，先证者为 2 岁女孩，临床
           家长同意后，取患儿及父母外周静脉血各 2 ml，使用北京智                       表现为右肾萎缩，祖父患左侧肾萎缩，父亲为致病基因携带
           因东方公司全基因组测序方法进行测序，结果显示患儿存在
           GREB1L 基因 c.4688A>G 杂合突变，突变源自母亲，但母亲
                                                                 标准序列
           尚无临床表型。
               该患儿 GREB1L 基因的突变在第 18 号常染色体
           19088505 位置的第 4 688 位碱基。该处在正常情况下为腺嘌
                                                                  先证者
           呤（A），先证者的父亲表型正常且基因型与野生型相同，而
           其母亲虽表型正常但基因发生改变，由 A 突变成鸟嘌呤（G）
           并遗传给后代。先证者此处的碱基由 A 变异成 G，使得其第
           1 563 位氨基酸由天冬酰胺（Asn）变为丝氨酸（Ser），为错
           义突变，该位点为 A/G 杂合，见表 1、图 1。该突变在先证者
                                                               先证者之父
           上的变异深度与总深度的比值为563/1 174，其父亲为野生型，
           比值为 0/729；而其母亲为杂合型，比值为 307/590。
               致病性分析：根据美国遗传学及基因组学学会（ACMG）
           指南（2015 年）   ［3］ ，该病例基因错义变异被评级为可能致病
           （likely pathogenic），致病证据：PM1+PM2+PP2+PP3。中等
                                                               先证者之母
           致病证据 PM1：变异位于致病热点区（突变左右 10 bp 范围
           内存在 3 个以上有害突变）；中等致病证据 PM2：在所有正                          图 1 患儿 GREB1L 基因 c.4688A>G 杂合突变及家系验证
           常人群数据库中频率 <0.000 5，为罕见变异；支持致病证据                     Figure 1 Heterozygous mutation of GREB1L gene c.4688A>G of this child
           PP2：在 GnomAD 数据库中属于 z-score ≥ 3.09 的基因突变；           case and pedigree verification

                                                表 1 全基因测序显示基因变异结果
                                      Table 1 Whole genome sequencing shows the results of gene variation
                  序               核酸突变        氨基酸改变              ACMG 致病  先证者  a  父亲  a  母亲  a  相关疾病（OMIM 号），
            基因        染色体位置                                RS 号
                  号              （外显子号）       （变体号）                等级     （男）   （正常）   （正常）        遗传方式
           GREB1L  1  chr18：19 088505 c.4688（ex on27）A>G  p.N1563S（p.Asn1563Ser） rs974430 068  可能致病  杂合  野生型  杂合  肾脏发育不全/发育不良3型；
                                            （NM_00114 2966）              563/1 174  0/729  307/590  RHDA3（OMIM:617805），
                                                                                              AD，AD（ADIP）
                 a
              注： 表示该变异位点的携带状态和变异深度与总深度的比值；Asn= 天冬酰胺，Ser= 色氨酸，AD= 常染色体显性遗传病，ADIP= 具有不完
           全外显的常染色体显性遗传；ACMG= 美国遗传学及基因组学学会
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