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           神经系统功能紊乱，并以直接或间接的方式激活 5-HT 系统，                      的治疗带来了新思路。
           引起血小板异常激活和聚集         ［17］ ，最终导致心功能障碍      ［18］ 。    4.2 ARNI ARNI 可通过抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系
           3 HFpEF 合并抑郁的研究现状                                   统（RAAS）及脑啡肽酶的降解发挥逆转心脏重塑的作用                 ［40］ ，
               因目前尚无有关 HFpEF 合并抑郁患者的专业治疗指南                     在治疗 HF 方面疗效明显且安全性良好。ARNI 在 HFrEF 患
           为医护人员提供诊疗思路，所以临床常以抗抑郁、抗 HF 等                        者中的疗效明显并已得到大量临床研究证实                 ［41-42］ ，而有关
           一般对症处理为治疗手段。然而传统抗抑郁药的不良反应较                          其治疗 HFpEF 的研究较少。沙库巴曲缬沙坦（SV）是 ARNI
           多 ［19-20］ ，新型抗抑郁药虽然对患者心血管的刺激较少，但其                   的代表药物，PARAGON-HF 研究结果表明，经 SV 治疗后，
           治疗心血管疾病的疗效尚不明确。一项荟萃分析显示，接受                          HFpEF 患者因 HF 住院率 / 心血管死亡率降低了 13%，且血
           抗抑郁药物治疗可能会增加 HFrEF 患者的死亡风险               ［21］ 。多    清 N- 端脑利钠肽前体（NT-proBNP）及肌钙蛋白水平均明显
           项随机对照试验表明，传统的“金三角”抗 HF 药物（血管紧                       降低  ［43］ ，提示 SV 能有效降低 HFpEF 患者心腔内负荷，保
           张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮                       护心肌细胞。PARALLAX 研究在上述研究的基础上进一步扩
           抗剂及 β- 受体阻滞剂）均未明显减少 HFpEF 患者住院及心                    大了研究对象范围，且得出了相同结论             ［28］ 。基于以上研究，
           血管死亡的复合终点事件         ［22-25］ 。最新研究表明，钠 - 葡萄糖         FDA 于 2021 年 2 月正式批准 HFpEF 成为 ARNI 代表药物 SV
           协同转运蛋白 -2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑    的首个治疗适应证。
           制剂 ［26-27］ 、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）          ［28-29］ 、     CACCIATORE 等 ［44］ 对 37 例等待心脏移植的晚期 HFrEF
           他汀类药物   ［30-31］ 不仅在治疗HFpEF上取得了里程碑式的进展，              患者进行了一项前瞻性研究，结果表明服用 SV 不仅可改善
           同时还发现其具有抗抑郁的效果，这无疑为今后治疗 HFpEF                       晚期 HFrEF 患者的心功能，还可明显缓解抑郁症状。然而
           合并抑郁患者提供了更多手段。基于 HFpEF 与抑郁之间的相                      MALIK 等 ［29］ 研究却发现使用 SV 仅能缓解 HFrEF 患者的抑
           互作用可以推测，改善抑郁及 HFpEF 症状有利于改善患者的                      郁状况，对 HFpEF 患者的抑郁改善效果不明显。上述研究结
           临床预后，提高患者的生活质量，降低患者的死亡率。                            果不一致的原因可能为：（1）抑郁相关的诊断标准和评估量
           4 HFpEF 合并抑郁的药物治疗                                   表目前尚未统一，研究者在不同试验中可能采用了不同的评
           4.1 SGLT2 抑制剂 SGLT2 抑制剂是临床近年来广泛应用的                  估量表，如汉密尔顿抑郁量表（HDRS）、BECK 抑郁自评问
           新型口服降糖药，常用药物有达格列净、恩格列净等，因其                          卷（BDI）、抑郁初诊患者症状自评量表（SCL-90）、抑郁自
           独特的心血管保护作用及确切的临床疗效                ［32-35］ ，2021 ESC  评量表（SDS）等。（2）部分研究存在设计缺陷，未遵循随
           急性和慢性 HF 诊断和治疗指南        ［1］ 及 2021 美国心脏病学会（         机盲法原则，证据力度不高。（3）目前针对 HFpEF 合并抑
           ACC）优化 HF 治疗专家共识       ［36］ 将其纳入“新四联”抗 HF           郁患者使用 SV 的研究较少，样本量小。因此未来仍需继续探
           的治疗当中，以改善 HFrEF 患者的预后。近期有关 SGLT2 抑                  索 ARNI 在治疗 HFpEF 合并抑郁中的疗效。
           制剂治疗 HFpEF 的疗效初步获得证实：EMPERIAL-Preserved             4.3  他汀类药物 他汀类药物由于具有较好的降脂、抗炎、
           研究显示经过 12 周的治疗后，与安慰剂组相比，恩格列净                        改善内皮功能等效果       ［45］ ，可有效降低患者的心脑血管疾病发
           组 6 min 步行距离和堪萨斯城心肌病调查问卷（Kansas City                病率及死亡率     ［46-47］ ，因此是临床目前最为常用的治疗心脑血
           Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分均有所改善  ［37］ ；   管疾病的药物之一。
           EMPEROR-Preserved 研究作为首个大型随机对照研究，证                      瑞舒伐他汀是他汀类药物中的一员，通过抑制羟甲基戊
           实了恩格列净可有效降低 HFpEF 患者心血管死亡及 HF 入                     二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶发挥强效降脂、抗炎作用。
           院风险，肯定了其在治疗全心衰竭方面的疗效                   ［38］ 。美国     有研究发现使用瑞舒伐他汀可有效逆转 HFpEF 大鼠的心脏重
           Kosiborod 研究团队的一项临床试验证实达格列净可明显改善                    塑，明显改善大鼠 HF 症状        ［48］ 。此外，一项纳入 17 985 例
           HFpEF 患者的临床症状、身体限制程度和运动功能                ［26］ 。未    HFpEF 患者的荟萃分析也表明，服用他汀类药物可使患者死
           来 DELIVER 和 DETERMINE-Preserved 试验将进一步评估达           亡率降低近 40%    ［49］ 。他汀类药物目前已被证实可通过降低心
           格列净用于 HFpEF 患者的疗效和安全性          ［39］ 。               肌的炎性反应、调节神经系统代谢等机制，提高 HFpEF 患者
               MUHAMMAD  等 ［27］ 发现达格列净除具有降糖、治疗                 生存率，改善预后       ［30，50］ 。另一项研究发现，阿托伐他汀可
           HFpEF 的疗效外，还具有抗抑郁的作用。通过对抑郁大鼠模                       明显缓解小鼠的抑郁样行为，其原因可能是他汀类药物不仅
           型进行行为实验以评价达格列净对大鼠抑郁状的治疗效果，                          可有效降低脂多糖诱导的炎性因子（如 TNF-α）等水平，还
           发现其抗抑郁机制有二：一是通过 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）                  可通过降低海马、前额叶皮质脑源性神经营养因子水平等方
           / 白 细 胞 介 素（IL）/ 肿 瘤 坏 死 因 子 -α（TNF-α）/ 微 小         式以调节神经可塑性，从而发挥抗抑郁疗效               ［31］ 。HAGHIGHI
           RNA-501-3p/ 闭合小带蛋白 -1（ZO-1）轴抑制 NLRP3 激活，            等 ［51］ 、REDLICH 等 ［52］ 也证实他汀类药物具有良好的抗抑
           介导抗炎、促进血管和神经再生过程，从而抑制神经炎症的                          郁效果。虽然上述研究表明他汀类药物可以应用于 HFpEF 患
           发生及大脑屏障的破坏；二是可通过微小 RNA-125a-5p/ 内皮                  者的治疗当中，但在 HFpEF 合并抑郁中的潜在机制仍不明确，
           素 -1（ET-1）/ 内皮素 B 受体（ETBR）/ 脑源性神经营养因                尚需深入研究。
           子（BDNF）/ 突触蛋白 -1（synapsin-1）信号通路介导神经可               4.4 抗抑郁类药物 目前临床常用的口服抗抑郁药主要有
           塑性调节，发挥抗抑郁作用。该试验为 HFpEF 合并抑郁患者                      单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）、
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